一种术后宫腔用防粘连凝胶、制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及生物医用材料技术领域，特别是涉及一种宫腔用术后防粘连凝胶、制备方法及其应用。

背景技术

宫腔粘连又称子宫内粘连症及宫腔粘连综合征，任何创伤引起的子宫内膜基底层脱落和损伤均可导致子宫壁相互粘着形成粘连。数据统计常规宫腔镜检查的人群中宫腔粘连发生率为2.2％，因人流行刮宫后3至12个月宫腔粘连发生率为37.6％，胎盘组织残留或者流产后反复刮宫可引起多达40％的宫腔粘连。

但临床上宫腔粘连的实际发病率远高于上述数据，可能与部分宫腔粘连完全不表现临床症状、确诊宫腔粘连需要特殊手段、非婚人流术后难于随访等方面因素有关。总之随着医生对其认知的提高，尤其是非法堕胎、宫腔操作逐年增多，宫腔粘连的发病率正在逐年上升。

宫腔粘连形成后，其治疗原则是去除粘连，恢复解剖结构的同时防止粘连的再形成。一般来说，宫腔粘连治疗后最好的效果是宫腔形态恢复正常，然后依次恢复月经及受孕。传统的宫腔探测、扩宫手术治疗宫腔粘连具有盲目性和不彻底性。

经腹子宫切开分离粘连损伤较大，仅适用于极其严重的宫内闭锁性粘连，且留下较大的子宫瘢痕，术后妊娠易出现子宫瘢痕破裂、产后出血等并发症。宫腔镜下宫腔粘连分离术是目前治疗宫腔粘连的主要手段，通过宫腔镜直视下确定粘连的位置、范围，质地等。虽然避免了盲目粘连分离对宫内残存内膜的损伤，减少了子宫穿孔的发生，但为减低术后再次粘连的风险，多数患者需反复宫腔镜手术2～3次甚至多次以防止形成新的致密粘连，不仅极大增加了患者的痛苦和经济负担，而且严重宫腔粘连者大多难以恢复正常月经，术后妊娠率极低。

为防止宫腔粘连的形成，目前多数选择在宫腔操作后放置注水硅胶球囊或宫内节育器防止宫腔粘连，但数据统计，这两种方式无法防止局部疤痕形成、降低宫腔粘连发生率，且易于造成继发感染或局部炎症状态。

发明内容

本发明的目的在于研发一种术后宫腔内的防粘连材料，有效解决宫腔术后粘连，减少手术并发症，提高手术疗效，并减少病人的医疗费用。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供一种术后宫腔用防粘连凝胶，按照重量百分数计，原料包括结冷胶0.1-1％、功能辅料0.2-2％、渗透压调节剂2％-6％和注射用水余量。

作为本发明的进一步改进，所述结冷胶包括低乙酰基结冷胶或高乙酰基结冷胶中的一种或多种。所述结冷胶为相变结冷胶。

作为本发明的进一步改进，所述功能辅料包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙纤维素或交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述功能性辅料是结冷凝胶体系和降解时间调控的功能辅料，为大分子材料。

作为本发明的进一步改进，所述渗透压调节剂包括甘露醇、葡萄糖或山梨醇一种或多种。

本发明所述的术后宫腔防粘连凝胶所用结冷胶在目前国内常用作食品添加剂，而FDA已批准其作为药用辅料，质量控制标准收载在美国药典中，并在已上市产品

本发明还提供所述的术后宫腔用防粘连凝胶的制备方法，包括以下步骤：

(1)按配方量准确称量各原料；

(2)将结冷胶、功能辅料和渗透压调节剂溶于纯水中，搅拌均匀，加热至完全溶解，称重；

(3)自然冷却至室温，灌装至容器中，经灭菌后即得术后防粘连凝胶。

本发明还提供一种凝胶系统，由所述的术后宫腔用防粘连凝胶和预充式注射器构成，所述术后宫腔用防粘连凝胶预灌装在预充式注射器中。

本发明还提供所述术后宫腔用防粘连凝胶的应用，所述术后宫腔用防粘连凝胶用于预防宫腔术后粘连。

本发明公开了以下技术效果：

1.本发明所述术后宫腔用防粘连凝胶为离子型相变结冷胶，在注入体腔内前为液态凝胶，粘度较低，有良好的流动性及粘着性，注入宫腔后能在宫腔壁快速涂覆均匀。在接触宫腔液发生离子相变后，固化时间快，且有较好的强度、弹性和韧性，在体内能维持14天以上，在恢复期间起到良好的防粘连的作用，并在14天至30天内后逐渐完全安全降解，并被人体吸收和/或排出；

2.本发明提供的防粘连材料基本具备了理想的宫腔内防粘连材料的五个特点：生物相容性好；可降解吸收；成胶粘度硬度适中；物理阻隔效果好；使用方便；主成分用量少成本低；

3.本发明所述术后宫腔用防粘连凝胶属给药后与体腔液发生相变反应，且主成分用料很小，成本低，比其他膜类产品成本低10倍之多，适合规模化生产及医用普及推广；

4.本发明所述术后宫腔用防粘连凝胶属可体内注入凝胶，使用时不会产生任何毒副作用，无过敏反应，无细胞毒性，无遗传毒性；

5.本发明所述术后宫腔用防粘连凝胶具有良好的柔韧性及粘附性，在体内有良好的物理阻隔作用，有优秀的抗粘连功效；

6.本发明所述术后宫腔用防粘连凝胶使用方便，经过培训后，医务人员能够操作和正确使用，且无术中风险；

7.本发明所述术后宫腔用防粘连凝胶属保存简单，只需常温保存，相比温敏凝胶更易保存。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为实施例1的术后防粘连凝胶的质构表；

图2为对照组宫腔照片；

图3为实施例2DW-004组的宫腔照片。

具体实施方式

现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。

应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。

除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。

在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。

关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。

本发明所述结冷胶通过商业途径购买得到，其分子结构是由一分子葡萄糖醛酸、一分子鼠李糖和两分子葡萄糖组成的基本单元重复聚合组成。相对分子质量为4×10

实施例1

本实施例所述后防粘连凝胶的原料成分及配方如下：

按下述制备工艺进行制备：

(1)确称取配方量的低乙酰基结冷胶、羟丙甲基纤维素及甘露醇于配方量的纯水中；

(2)搅拌均匀后，在80℃加热20min使完全溶解，取出称重，用80℃纯水补足失去的水分；

(3)自然冷却至室温，灌装至预充式注射器；

(4)灌装容器经高温蒸汽灭菌。

实施例2

本实施例所述术后防粘连凝胶的原料成分及配方如下：

按下述制备工艺进行制备：

(1)确称取配方量的低乙酰基结冷胶、羧甲基纤维素钠及甘露醇于配方量的纯水中；

(2)搅拌均匀后，在80℃加热20min使完全溶解，取出称重，用80℃纯水补足失去的水分；

(3)自然冷却冷至室温，灌装至预充式注射器；

(4)灌装容器经高温蒸汽灭菌。

实施例3

本实施例所述术后防粘连凝胶的原料成分及配方如下：

按下述制备工艺进行制备：

(1)准确称取配方量的高乙酰结冷胶、低乙酰基结冷胶、羟丙甲基纤维素及甘露醇于配方量的纯水中；

(2)搅拌均匀后，在80℃加热20min使完全溶解，取出称重，用80℃纯水补足失去的水分；

(3)在放冷至室温，灌装至预充式注射器；

(4)灌装容器经高温蒸汽灭菌。

实施例4

本实施例所述术后防粘连凝胶的原料成分及配方如下：

按下述制备工艺进行制备：

(1)准确称取配方量的低乙酰基结冷胶、羟乙甲纤维素及甘露醇于配方量的纯水中；

(2)搅拌均匀后，在80℃加热20min使完全溶解，取出称重，用80℃纯水补足失去的水分；

(3)在放冷至室温，灌装至预充式注射器；

(4)灌装容器经高温蒸汽灭菌。

实施例5

本实施例所述术后防粘连凝胶的原料成分及配方如下：

按下述制备工艺进行制备：

(1)准确称取配方量的低乙酰基结冷胶、交联羧甲基纤维素钠及甘露醇于配方量的纯水中；

(2)搅拌均匀后，在80℃加热20min使完全溶解，取出称重，用80℃纯水补足失去的水分；

(3)在放冷至室温，灌装至预充式注射器；

(4)灌装容器经高温蒸汽灭菌。

实施例6

本实施例所述术后防粘连凝胶的原料成分及配方如下：

按下述制备工艺进行制备：

(1)准确称取配方量的低乙酰基结冷胶、羟乙纤维素及甘露醇于配方量的纯水中；

(2)搅拌均匀后，在80℃加热20min使完全溶解，取出称重，用80℃纯水补足失去的水分；

(3)在放冷至室温，灌装至预充式注射器；

(4)灌装容器经高温蒸汽灭菌。

实验例1

采用旋转粘度检测仪检测实施例1-6制备得到的所述术后防粘连凝胶的粘度，采用2号转子，转速60rpm，粘度结果见表1。由表1可知，本发明所述术后防粘连凝胶在模拟给药时，有良好的流动性及粘着性。

表1

取十只生育过的雌性新西兰大白兔，共10只，将动物分别编号为DW-001至DW-010，体重均在3.3-3.8kg。

所有动物禁食不禁水12h；将实验动物用异氟烷醚麻醉后，固定于手术台，备皮后，于脐下约2cm处行纵形切口，切口长约4cm，用子宫钩找到子宫，并置于腹外，可见双角子宫、粉红色、宫角长。于一侧子宫体中下1/3处行0.2cm纵向切开，此切口可用于刮宫、注射凝胶样品等操作。样品注入时以注满为准，注入量约1ml。观察时将子宫体纵口切开约1cm，即可观察凝胶凝固情况，观察完毕则缝合。DW-001至DW-010均按上述试验方法操作，其中DW-001组为空白对照组，只进行刮宫，不注入任何样品；DW-002组动物刮宫之后，注射实施例1制备的术后宫腔用防粘连凝胶；DW-003动物刮宫之后，注射实施例1制备的术后宫腔用防粘连凝胶；DW-009动物刮宫之后，注射实施例1制备的术后宫腔用防粘连凝胶；DW-004动物刮宫之后，注射实施例2制备的术后宫腔用防粘连连凝胶；DW-006动物刮宫之后，注射实施例2制备的术后宫腔用防粘连连凝胶；DW-008动物刮宫之后，注射实施例2制备的术后宫腔用防粘连连凝胶；DW-005动物刮宫之后，注射实施例3制备的术后宫腔用防粘连连凝胶；DW-007动物刮宫之后，注射实施例3制备的术后宫腔用防粘连连凝胶；DW-010动物刮宫之后，注射实施例3制备的术后宫腔用防粘连连凝胶；考查DW-001至DW-010组动物凝胶注入后的凝固时间，后待兔子完全恢复后根据表2的时间点取不同的试验兔分别于7天，14天，21天，28天剖宫后观察防粘连和降解情况。动物编号、分组情况及相变时间如表3。

表2

观察降解时间，动物编号及分组情况、凝固时间如表3(0天为观察凝固时间的试验时间点)。

表3

空白对照组和实施例1-3制备的术后宫腔用防粘连凝胶，已凝固的凝胶样品在各时间点的降解及防粘连情况观察如表4。

表4

对照组DW-001和实施例2DW-004组的宫腔照片分别见图2和图3，从图2可以看出对照组宫腔内出现粘连情况；从图3可以看出实施例2组21天仅剩少量凝胶及无粘连情况。

以宫腔防粘连为例，将实施例1处方为0.5％低乙酰基结冷胶和0.5％羟丙甲基纤维素的离子相变结冷胶，缓慢注射至配置好的宫腔模拟液中，发现其5min-30min内即发生相变固化，并采用质构仪对固化后不同时间点的凝胶强度、硬度、粘着性、内聚性、回复性、弹性进行测定。各特性检测结果见表5。并平行制备实施例1-3三批样品测量相变凝胶的降解时间如表6，证明发生相变的结冷胶在14天时无降解，但在28天内全部降解，符合试验预期及临床要求。

表5

表6

以上实验证明，相变结冷胶在注入体腔内时，粘度较低，有良好的流动性及粘着性，涂覆均匀，快速。在接触宫腔液发生离子相变后，固化时间快，且有较好的强度、弹性、韧性和粘着性,实施例1的术后防粘连凝胶的质构表如图1所示。

以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。