对映选择性方法

本发明涉及一种用于肟的对映选择性铱催化氢化的新颖方法。

更确切地，本发明涉及用于在铱催化剂和酸的存在下氢化具有式(I)的肟以产生具有式(II)的羟胺及其盐的方法：

其中用星号标记的位置是不对称中心并且以过量产生具有式(II)的羟胺的一种立体异构体。

从WO 14/206855和WO 15/052076已知一些具有通式(II)的手性羟胺是杀有害生物活性化合物的中间体。

与通过均相金属催化亚胺氢化生产手性胺的众多现有方法(Chem.Rev.[化学评论]2011,111,1713)相比，类似的通过肟还原合成手性羟胺仍不清楚。

在文献中在J.Org.Chem.[有机化学杂志]1997,5385和WO 14/206855中描述了在手性氨基醇的存在下使用硼烷络合物作为还原剂的肟醚的不对称还原。与氢化相比，硼烷还原法的主要缺点是还原剂的成本高，方法的低原子经济性导致形成化学计量量的废物。进一步在许多情况下，如J.Chem.Soc.Perkin Trans.I[化学会志柏尔金汇刊第I辑],1985,2039；Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称性]2003,14,1463，硼烷肟还原经受过度还原成对应的伯胺。

肟和肟醚均相氢化成羟胺的报道很少。肟的过渡金属催化氢化通常受到过度还原为相应伯胺以及催化效率低的困扰(钴催化-Bull.Chem.Soc.Jpn.[日本化学学会通报]1963,36,763；钌催化-Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称性]1992,3,1283；铑催化-J.Chem.Soc.Chem.Commun.[化学学会化学通讯杂志]1995,1767；Org.Lett.[有机快报]2013,15,484；Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称性]2016,27,268；铱催化-Synth.Commun.[合成通讯]2001,31,2767)。

EP 1862446披露了使用氢、双(1,5-环辛二烯)铱(I)四氟硼酸盐或双(1,5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐和(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基二茂铁基]乙基二叔丁基膦的组合对3-甲氧基亚氨基酯进行均相对映选择性氢化。然而，在实践中该方法限于3-酮酯的肟的范围。此种底物可以互变异构为2,3-不饱和酯，因此所述肟氢化反应其实是碳-碳双键还原。

出人意料地，现在已经发现对映异构体富集的具有式(II)的化合物可以在具有式(IIIa)或式(IIIb)的手性铱催化剂和酸的存在下通过肟和氢的还原制备：

其中用星号标记的位置是不对称中心并且以过量产生具有式(II)的羟胺的一种立体异构体；

R

R

并且其中R

R

R

其中具有式(IIIa)和(IIIb)的铱催化剂是：

其中

X表示阴离子基团；

Y表示中性配体；并且

Z表示阴离子基团。

在取代基被指示为“任选地取代”时，这意味着它们可以带有或可以不带有一个或多个相同的或不同的取代基。例如，被1、2或3个卤素取代的C

如本文使用的，术语“卤素(halogen或halo)”是指氟(fluorine，fluoro)、氯(chlorine，chloro)、溴(bromine，bromo)或碘(iodine，iodo)，优选氟、氯或溴。最优选地，卤素是氯。

如本文使用的，氰基意指-CN基团。

如本文使用的，术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”意指-OH基团。

如本文使用的，氨基意指-NH

如本文使用的，酰胺基意指-(C＝O)NR

如本文使用的，硝基意指-NO

如本文使用的，叠氮基意指-N

如本文中所使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“(羟基)-C

如本文使用的，术语“(C

如本文使用的，术语“(C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“(C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“碳双环基”是指包含两个环并含有从5至9个碳原子的部分不饱和环体系。碳双环基的实例包括但不限于茚满基。

如本文使用的，术语“桥连碳环基”是指含有从7至10个碳原子的饱和体系，其包含两个或更多个环，例如三个环，并且进一步包含至少一个桥，即，连接两个桥头原子的单个原子或无分支原子链。桥连碳环基的实例包括但不限于降冰片基、双环[2.2.2]辛烷基和金刚烷基。

如本文使用的，术语“苯基C

如本文使用的，术语“苯基磺酰基”是指通过S(O)

如本文使用的，术语“苯基磺酰基C

如本文使用的，术语“杂环基”是指稳定的4元、5元或6元非芳香族单环，其包含1、2或3个杂原子，其中所述杂原子单独地选自N、O和S。所述杂环基可以经碳原子或杂原子键合至分子的剩余部分。杂环基的实例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧戊环基、二硫戊烷基和噻唑烷基。

如本文使用的，术语“杂环基C

如本文使用的，术语“杂双环基”是指包含两个环并含有从4至10个碳原子的部分不饱和环体系。杂双环基的实例包括但不限于3,4-二氢-1H-2,3-苯并噁嗪。

如本文使用的，术语“杂双环基C

如本文使用的，术语“杂芳基”一般是指包含1或2个单独地选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元单环芳香族环基团。该杂芳基基团可以经由碳原子或杂原子键合至分子的剩余部分。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。

如本文中所使用的，＝O表示氧代基(oxo)，例如如在羰基(-C(＝O)-)基团中所见。

如本文使用的，O-甲磺酰基或甲磺酸酯是指具有式-OS(O)

如本文使用的，O-甲苯磺酰基或甲苯磺酸酯是指具有式-OS(O)

如本文使用的,O-间硝基苯磺酰基或间硝基苯磺酸酯是指具有式-OS(O)

如本文使用的，O-三氟甲磺酰基或三氟甲磺酸酯是指具有式-OS(O)

如本文使用的，O-三氟乙酰基或三氟乙酸酯是指具有式-OC(O)CF

如本文使用的，四氟硼酸根是指具有式BF

如本文使用的，四苯基硼酸根是指具有式B(C

如本文使用的，四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼烷基是指具有式B(3,5-(CF

如本文使用的，六氟磷酸根是指具有式PF

如本文使用的，硫酸根是指具有式SO

如本文使用的，硫酸氢根是指具有式HSO

如本文使用的，术语“芳香族”或“芳基”是指仅由碳原子和氢原子组成的芳香族环体系，该芳香族环体系可以是单环的、二环的或三环的。此类环体系的实例包括苯基、萘基、蒽基、茚基或菲基。

以下清单提供了关于本文披露的化合物的取代基R

R

在一个实施例中，R

优选地，R

更优选地，R

甚至更优选地，R

还更优选地，R

在一个实施例中，R

优选地，R

更优选地，R

甚至更优选地，R

还更优选地，R

在一个实施例中，R

优选地，R

更优选地，R

甚至更优选地，R

还更优选地，R

在一组实施例中，R

优选地，R

更优选地，R

甚至更优选地，R

在一组实施例中，R

在另一组实施例中，R

R

并且其中R

R

在另一组实施例中，R

R

R

优选地，具有式(I)的肟是N-甲氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)丙烷-2-亚胺(即，具有式I-1的化合物)；

优选地，具有式(II)的羟胺是(2R)-N-甲氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)丙烷-2-胺(即，具有式II-1的化合物)或(2S)-N-甲氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)丙烷-2-胺(即，具有式II-1-ent的化合物)，最优选地，(2S)-N-甲氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)丙烷-2-胺(即，具有式II-1-ent的化合物)：

在具有式(IIIa)或式(IIIb)的手性铱催化剂中，环戊二烯基配体

二齿螯合配体

环戊二烯基配体和二齿螯合配体二者都是手性的。

在一个实施例中，环戊二烯基配体是手性环戊二烯基配体，此类配体例如描述于Angew.Chem.Int.Ed.[应用化学国际版]2018,57,5459；J.Am.Chem.Soc.[美国化学会会志]2016,138,5242；J.Am.Chem.Soc.[美国化学会会志]2016,138,3935；Acc.Chem.Res.[化学研究分析]2015,48,1308；J.Am.Chem.Soc.[美国化学会会志]2015,137,12478；Angew.Chem.Int.Ed.[应用化学国际版]2015,54,12149；Organometallics[有机金属]2019,38,3939；和Synlett[合成快报]2015,26,1490中。本领域技术人员会认识到，手性环戊二烯基配体的两种对映异构体都可以使用基本上相同的制备方法来制备，但是从起始材料的相反对映异构体开始。

优选地，该铱催化剂具有式(IIIa-1)(IIIb-1)或对应的对映异构体式(IIIa-1-ent)或(IIIb-1-ent)：

其中R

R

优选地，R

在一组实施例中，R

其中

环戊二烯基配体的特别优选的实例是具有如下示出的式(IX-1)、(IX-2)、(IX-3)、(IX-4)、(IX-5)、(X-1)或(X-2)：

及其相反的对映异构体(IX-1-ent)、(IX-2-ent)、(IX-3-ent)、(IX-4-ent)、(IX-5-ent)、(X-1-ent)或(X-2-ent)的C

在本发明的另一个实施例中，还提供了具有式(IIIa-2)和(IIIb-2)以及对应的对映异构体式(IIIa-2-ent)或(IIIb-2-ent)的铱催化剂：

其中R

R

优选地，R

在一组实施例中，R

R

R

或，R

环戊二烯基配体的特别优选的实例是具有式(IX-6)、(IX-7)、(X-3)或(X-4)：

及其相反的对映异构体(IX-6-ent)、(IX-7-ent)、(X-3-ent)或(X-4-ent)的C

在对映选择性催化领域中常见并且技术人员已知，如果使用催化剂(III)的特定对映异构体获得富含特定对映异构体(II或II-ent)的具有式(II)的化合物，则使用催化剂的相反对映异构体(III-ent)获得具有式(II)的化合物的相反对映异构体。本发明涉及对映选择性制备富含任一种手性异构体的具有式(II)的化合物及其盐的方法。对应的手性异构体(II):(II-ent)的比率可以是例如从1:100至100:1，更特别地60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、99:1，或对应的手性异构体(II):(II-ent)的比率可以是例如40:60、30:70、20:80、10:90、5:95、1:99。

合适的二齿螯合配体的实例是具有结构(IV)、(IVa)或(IVb)的衍生物：

优选的二齿螯合C,N配体是具有结构(IVc)的配体：

其中R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在根据结构(IVc)的二齿螯合配体中，优选地：

R

R

R

R

R

R

R

R

R

更优选地，R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

在一组实施例中，R

R

R

R

R

R

R

R

R

二齿螯合配体的优选实例是具有式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)、(IV-5)、(IV-6)、(IV-7)、(IV-8)、(IV-9)、(IV-10)、(IV-13)、(IV-14)、(IV-15)、(IV-16)、(IV-17)或(IV-18)的化合物，特别地，具有式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)、(IV-5)、(IV-6)、(IV-7)、(IV-8)、(IV-9)、(IV-10)、(IV-13)和(IV-14)的化合物，如下所示：

根据本发明，X表示阴离子基团，即带有净负电荷的基团，并且其中X不是卤素。在(IIIa)的络合物中，其中X是卤素，已经发现阴离子基团与金属结合太紧密并且此种络合物在酸性氢化条件下不产生足够量的催化活性氢化物中间体。合适的阴离子基团X的实例包括具有式R

R

R

优选地，R

R

R

优选地，R

在一个实施例中，X是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根或三氟乙酸根。

Y表示中性配体，即，不带总电荷的配体。中性配体的实例包括H

Z表示阴离子基团，即，带有净负电荷的基团，并且其中Z不是卤素或乙酸根。阴离子基团的实例包括具有式R

在另一个实施例中，其中手性铱催化剂是具有式(IIIa)或式(IIIb)的化合物，二齿螯合配体是手性二齿螯合配体。环戊二烯基配体是手性环戊二烯基配体(如上所述)或非手性环戊二烯基配体，此类非手性环戊二烯基配体例如描述于Hartwig,J.Organotransition Metal Chemistry:From Bonding to Catalysis[有机过渡金属化学杂志:从键合到催化]；University Science Books:Sausalito,CA[大学科学书籍：索萨利托，加拿大],2010；Chem.Soc.Rev.[化学学会评论]2012,41,4484-4510；Coord.Chem.Rev.[配位化学评论]2015,296,45-90。合适的非手性环戊二烯基配体的实例是环戊二烯(Cp)和1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯(Cp*)及其衍生物。

合适的手性二齿螯合配体

其中R

优选地，R

在一组实施例中，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

R

其中R

更优选地，R

或，R

或，R

在根据本发明的具有结构(Ive)的手性二齿螯合配体中，优选地：

R

R

R

R

R

其中R

R

R

二齿螯合配体的特别优选的实例是具有如下所示的式(IV-11)、(IV-11-ent)、(IV-12)或(IV-12-ent)的化合物：

另外提供了一种方法，其中通过以上方法产生的(2S)-N-甲氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)丙烷-2-胺(II-1-ent)进一步与3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-甲酰氯(XII)反应以提供4-(二氟甲基)-N-甲氧基-1-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]吡唑-3-甲酰胺(XIII-1-ent)：

还提供了一种方法，其中通过以上方法产生的(2R)-N-甲氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)丙烷-2-胺(II-1)进一步与3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-甲酰氯(XII)反应以提供4-(二氟甲基)-N-甲氧基-1-甲基-N-[(1R)-1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]吡唑-3-甲酰胺(XIII-1)：

在本发明的一个实施例中，铱催化剂是具有式(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-15)、(III-16)或(III-24)的化合物，特别地，具有式(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-15)的化合物；还提供了具有式(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-15)、(III-16)或(III-24)的化合物，特别地，具有式(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-15)的化合物；

在本发明的另一个实施例中，铱催化剂是具有式(III-1-ent)、(III-2-ent)、(III-3-ent)、(III-4-ent)、(III-15-ent)、(III-16-ent)或(III-24-ent)的化合物，特别地，具有式(III-1-ent)、(III-2-ent)、(III-3-ent)或(III-15-ent)的化合物；还提供了具有式(III-1-ent)、(III-2-ent)、(III-3-ent)、(III-4-ent)、(III-15-ent)、(III-16-ent)或(III-24-ent)的化合物，特别地，具有式(III-1-ent)、(III-2-ent)、(III-3-ent)或(III-15-ent)的化合物：

在本发明的另一个实施例中，提供了具有式(IIIc)或(IIId)的化合物：

其中R

R

优选地，R

在一组实施例中，R

R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

X是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根或三氟乙酸根；

Y是H

Z是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、四苯基硼酸根或四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根。

在本发明的另一个实施例中，提供了具有式(IIIc-ent)或(IIId-ent)的化合物：

其中R

R

优选地，R

在一组实施例中，R

R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

X是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根或三氟乙酸根；

Y是H

Z是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、四苯基硼酸根或四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根。

在本发明的另一个实施例中，提供了具有式(IIIe)或(IIIf)的化合物：

其中每个R独立地是氢或C

R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

R

其中R

更优选地，R

或，R

在本发明的另一个实施例中，提供了具有式(IIIg)或(IIIh)的化合物：

其中R

R

优选地，R

在一组实施例中，R

R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

R

R

R

X是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根或三氟乙酸根；

Y是H

Z是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、四苯基硼酸根或四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根。

在本发明的另一个实施例中，提供了具有式(IIIg-ent)或(IIIh-ent)的化合物：

其中R

R

优选地，R

在一组实施例中，R

R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

R

R

或，R

X是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根或三氟乙酸根；

Y是H

Z是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、四苯基硼酸根或四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根。

在一个实施例中，具有式(II)的羟胺是(2S)-N-甲氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)丙烷-2-胺(II-1-ent)，并且通过以下方法提供，其中铱催化剂是具有式(III-1-ent)、(III-2-ent)、(III-3-ent)、(III-4-ent)、(III-16-ent)、(III-18-ent)、(III-19-ent)、(III-22-ent)、(III-23-ent)、(III-24-ent)或(III-15-ent)的化合物，特别地，铱催化剂是具有式(III-1-ent)、(III-2-ent)、(III-3-ent)或(III-15-ent)的化合物。

在另一个实施例中，具有式(II)的羟胺是(2R)-N-甲氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)丙烷-2-胺(II-1)，并且通过以下方法提供，其中铱催化剂是具有式(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-16)、(III-18)、(III-19)、(III-22)、(III-23)、(III-24)或(III-15)的化合物，特别地，铱催化剂是具有式(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-15)的化合物。

如WO 14/206855和WO 15/052076中所述，具有通式(II)的一些手性羟胺和手性羟胺盐已知是杀有害生物活性化合物的中间体。

合适的C,N配体(其中C,N配体在具有式(IV)、(IVc)和(IVe)的化合物中定义)可以由对应的酮或醛(IV-酮)和苯胺(IV-苯胺)通过缩合反应制备。缩合反应可以通过加热起始材料以热方式或通过使用脱水剂来进行。反应温度通常在-80℃与200℃之间并且可以任选地在溶剂的存在下和在催化剂的存在下进行。合适的脱水剂包括硫酸镁、硫酸钠、四氯化钛和分子筛。合适的催化剂包括硫酸和对甲苯磺酸。合适的溶剂是甲苯和二氯甲烷。缩合反应的另外的试剂和反应条件例如在WO 2013/153407中报告。

具有式(IIIa)、(IIIc)、(IIIe)和(IIIg)的铱催化剂可以从已知的铱络合物(VI)开始制备，其中Hal是卤素(碘化物、溴化物、氯化物或氟化物)，优选地碘化物、溴化物或氯化物。例如在Angew.Chem.Int.Ed.[应用化学国际版]2015,54,12149中描述了此类络合物。在步骤(a)中，铱络合物(VI)通过环金属化反应与合适的C,N配体反应，其中C,N配体在具有式(IIIa)、(IIIc)、(IIIe)和(IIIg)化合物中定义。环金属化反应优选地在碱例如乙酸钠或乙酸银和溶剂例如二氯甲烷的存在下进行。反应温度通常是在-20℃与150℃之间，优选地在0℃与120℃之间，更优选地在20℃与100℃之间。用于环金属化反应的另外的合适的碱、溶剂和反应条件例如在Dalton Trans.[道尔顿汇刊]2003,4132；Org.Biomol.Chem.[有机与生物分子化学]2013,11,6934；WO 2013/153407；和Chem.Soc.Rev.[化学学会综述]2014,43,2799中报告。在步骤(b)中，铱络合物(VII)在卤素提取(配体交换)反应中使用合适的金属盐(X-M，其中X是如(IIIa-1)中定义的，且M表示金属)(如甲磺酸银、硫酸银、对甲苯磺酸银、四氟硼酸钠或甲磺酸钠)进行反应。此类反应优选地在非配位或弱配位溶剂(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃)中进行。反应温度通常是在-20℃与150℃之间，优选地在0℃与100℃之间，更优选地在0℃与80℃之间。

如果催化剂合成是在配位溶剂(步骤b-2)(例如乙腈或水)的存在下进行，则替代地具有结构(IIIb)、(IIId)、(IIIf)和(IIIh)的络合物可以被分离出来。用于卤素提取反应的另外的合适的试剂和条件例如在Chem.Rev.[化学综述]1988,88,1405；Chem.Rev.[化学综述]1993,93,927；Angew.Chem.Int.Ed.[应用化学国际版]2004,43,2066；和Organometallics[有机金属]2017,36,801中报告。与本文所述相同的条件适用于制备催化剂的相反对映异构体(IIIa-ent)、(IIIb-ent)、(IIIc-ent)、(IIId-ent)、(IIIe-ent)、(IIIf-ent)、(IIIg-ent)、(IIIh-ent)(从络合物(VI)的相反对映异构体和/或从C,N配体的相反对映异构体开始)。

化合物(VII)可以被分离，或者它可以原位形成和使用，这意味着步骤(a)和(b)都在不分离的情况下进行。步骤(a)和(b)的顺序可以交换，其中步骤(b)或(b-2)在步骤(a)之前进行。

根据本发明的方法，基于肟底物的摩尔数，铱催化剂的量通常在0.001mol％与5mol％之间、优选地在0.01mol％与1mol％之间。

根据本发明的方法，氢气压力通常在1与100巴之间、优选地在5与80巴之间、更优选地在7与60巴之间、并且最优选地在10与50巴之间。

根据本发明的方法，反应温度通常在-20℃与120℃之间、优选地在0℃与100℃之间、更优选地在0℃与80℃之间、并且甚至更优选地在10℃与60℃之间。

肟氢化优选地在至少化学计量量的酸存在下进行。因此，酸的摩尔量应该等于或高于待还原肟底物的量，例如至少1至3摩尔当量、优选地1至2摩尔当量、并且特别是1、1.1或2摩尔当量。

酸的pKa必须使得其能够至少部分质子化肟底物和羟胺产物。因此，酸的pKa优选地低于产物羟胺盐(II)的pKa。适用于大多数肟底物的酸包括甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸和四氟硼酸。优选地，该酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸。更优选地，该酸选自甲磺酸、樟脑磺酸和硫酸。

典型地，肟氢化反应在溶剂的存在下进行，优选的溶剂是有机溶剂，如醇、酯、醚或烃。最优选的溶剂是醇如甲醇、乙醇、三氟乙醇、异丙醇、2-丁醇、2-甲基-2-丁醇，和醚如四氢呋喃和甲基四氢呋喃。优选地，溶剂是异丙醇、2-甲基-2-丁醇、乙醇和甲醇。

在一个实施例中，具有式(II)的羟胺的主要立体异构体以60％的对映异构体过量、更优选地80％的对映异构体过量、并且甚至更优选地90％的对映异构体过量产生。

接下来的实例用来阐明本发明。

使用了以下缩写：s＝单峰；bs＝宽单峰；d＝二重峰；br d＝宽二重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，t＝三重峰，tt＝三三重峰，q＝四重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，ddd＝双二倍二重峰，dtd＝双三倍二重峰，dddt＝双二倍双三重峰，RT＝室温，R

在Bruker Avance III 400光谱仪(400MHz)和Bruker DRX600(600MHz)光谱仪上记录

熔点在Büchi熔点仪型号B-540上测量并且未校正。

在Alpha-P Bruker FT-IR光谱仪上记录红外光谱法。仅报告了强和相关的吸收。

在Polartronic M旋光仪上，使用0.5cm池用Na 589nm滤光片测量旋光度。

HRMS测量值记录在Agilent LC-MS TOF质谱仪(ESI)上。高分辨率质量以m/z给出，仅报告了分子离子[M-I]+、[M-OMs]+、[M+H]+和[M+Na]+。

如果没有另外说明，则手性分析在Waters UPLC-HClass、Waters SFC AcquityUPC

根据以下文献程序制备手性环戊二烯基碘化铱二聚体络合物(VI)：Angew.Chem.Int.Ed.[应用化学国际版]2015,54,12149；Angew.Chem.Int.Ed.[应用化学国际版]2018,57,5459；Organometallics[有机金属](DOI:10.1021/acs.organomet.9b00365)。(VI-ent)的相反对映异构体根据相同的程序但从起始材料的相反对映异构体开始制备。甲磺酸购自西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)，呈>99％的超纯等级并储存在干燥器中。

将手性环戊二烯基配体(根据J.Am.Chem.Soc.[美国化学会会志]2015,137,12478制备；双键异构体的混合物，350mg，0.629mmol，1.00当量)溶解在苯(4.0mL，通过泵送-冷冻-融化脱气，3个循环)中并且作为在苯(2.0mL，脱气的)中的溶液在氮气气氛下和室温下在没有光的情况下添加乙醇铊(220mg，0.880mmol，1.40当量)。将混合物在密封管中加热至80℃持续2h。同时，在0℃下将乙烯气体鼓泡通过[Ir(coe)

在配备有冷凝器的圆底烧瓶中装入苯胺(IV-苯胺)(1当量)、酮(IV-酮)(1当量)、

在氮气气氛下将苯胺(IV-苯胺)(1当量)、酮(IV-酮)(1当量)、三乙胺(2.5当量)和干燥二氯甲烷装入火焰干燥的圆底烧瓶中。冷却至-78℃后，滴加四氯化钛(0.5当量)在二氯甲烷中的溶液，并且将反应混合物升温至室温并搅拌2h。通过添加饱和Na

步骤1：在火焰干燥的密封管中装入7-羟基-1-四氢萘酮(100mg，0.617mmol)和干燥碳酸钾(256mg，1.850mmol)。添加DMF(1.2mL)并将混合物在室温搅拌10min。添加1-溴-2-甲氧基乙烷溴化物(0.12mL，1.233mmol)并将反应混合物在65℃下搅拌16h。将反应混合物在水与二乙醚之间分配。将水相用二乙醚萃取三次，合并的有机层用水然后盐水洗涤两次、经无水Na

步骤2：按照通用程序2A，使4-甲氧基-3,5-二甲基苯胺(30.0mg，0.198mmol)与7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(IV-8-酮)(43.7mg，0.198mmol)和分子筛

步骤1：在火焰干燥的圆底烧瓶中，将甲磺酰氯(37μL，0.473mmol)滴加到0℃下的(R)-2-甲氧基-1-苯基乙醇(60mg，0.394mmol)和三乙胺(66μL，0.473mmol)在无水二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物在H

步骤2：在火焰干燥的密封管中装入7-羟基-1-四氢萘酮(40mg，0.247mmol)和干燥碳酸铯(121mg，0.370mmol)。添加无水1,4-二噁烷(1.0mL)并将混合物在室温下搅拌10min。添加(R)-2-甲氧基-1-苯基乙基甲磺酸酯(85mg)在1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液并将反应混合物在100℃下搅拌24h。将溶剂在减压下去除。将剩余的残余物在水与二乙醚之间分配。将水相用二乙醚萃取三次，将合并的有机层用水然后盐水洗涤两次、经无水Na

步骤3：按照通用程序2A，使4-甲氧基-3,5-二甲基苯胺(10.2mg，0.067mmol)与(S)-7-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(IV-12-酮)(20.0mg，0.067mmol)和分子筛

步骤(1)-方法A：将铱络合物(VI)(1.0当量二聚体)、乙酸钠(20当量)和对应的亚胺配体(IV)(2.2当量)装入火焰干燥的密封管中。在氮气气氛下添加1,2-DCE(0.015-0.100M)并将反应混合物加热至50℃-80℃搅拌20h。冷却至室温后，将混合物直接通过快速柱色谱法纯化以提供对应的Cp*Ir(III)-碘化物络合物(VII)(典型地非对映异构体的混合物)。

步骤(1)-方法B：将铱络合物(VI)(1.0当量二聚体)、乙酸钠(10当量)、乙酸银(2.0当量)和对应的亚胺配体(IV)(3.0当量)装入火焰干燥的密封微波管中。在氮气气氛下添加1,2-DCE(0.015-0.100M)并将反应混合物在微波反应器中加热至100℃搅拌3h。冷却至室温后，将混合物直接通过快速柱色谱法纯化以提供对应的Cp*Ir(III)-碘化物络合物(VII)(典型地非对映异构体的混合物)。

步骤(2)：将碘化铱络合物(VII)(1.0当量)和AgOMs(1.0至2.0当量)装入包裹在铝箔中的火焰干燥的密封管中。在氮气气氛下添加氯仿(0.015至0.100M)并将反应混合物在室温下搅拌20h。将混合物通过

按照通用程序3(步骤1-方法B)，使对应的手性环戊二烯基碘化铱二聚体[(R)-联萘酚-二Ph]CpIrI

然后，按照通用程序3(步骤2)，使碘化铱络合物(VII-3)(180mg，0.154mmol)与AgOMs(32mg，0.154mmol)在CDCl

在特氟龙封盖的密封管中，将烷氧基氯化铵(H)(1.2至3.0当量)添加到酮(K)(1.0当量)在EtOH(0.3M)中的溶液中。添加水(0.33v/v)并将混合物在室温下搅拌5min。分批添加乙酸钠(1.5至4.0当量)并将反应混合物在70℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物在CH

步骤1：在圆底烧瓶中，在0℃下将对应的酰氯[A](1.1当量)滴加到O-苄基羟胺盐酸盐[H](1.0当量)和三甲胺(2.2当量)在二氯甲烷(0.2M)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用H

步骤2：在火焰干燥的Schlenk管中，在氮气气氛下，在-78℃下将三氟甲磺酸酐(1.1当量)滴加到搅拌的对应N-(苄基氧基)甲酰胺(XV)(1.0当量)和2-氯吡啶(1.2当量)在二氯甲烷(0.25M)中的混合物中。5min后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃。在15min后，将反应混合物在室温下再搅拌2h。用NaHCO

在氩气下将(E)-N-甲氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-亚胺(I-1)(267mg)、催化剂(III-1)(9.5mg)、iPrOH(5mL，无水，用氩气脱气)和甲磺酸(144mg)装入50mL的具有玻璃入口的哈氏合金反应器中。将反应器用氢气(3×5巴)吹扫、加压至50巴H

标准条件：根据通用程序4，使E-肟(E-I-1)与1.5当量的甲磺酸、iPrOH溶剂(0.5mol肟/1L溶剂)、1mol％催化剂(III)、50巴H

条件：根据通用程序4，使E或Z肟(I-1)与酸、溶剂(0.5mol肟/1L溶剂)、1mol％(III-3-ent)、50巴H

将N-甲氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)丙烷-2-胺(II-1)(根据实例10制得；25mg，66:34R:S)和二氯甲烷(0.4mL)装入反应小瓶中。在室温下滴加三乙胺(0.027mL)，然后滴加溶于二氯甲烷(0.2mL)中的3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-甲酰氯(XII)(20mg)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用HCl(1M)水溶液、NaHCO

向配备有磁力搅拌棒和隔膜密封件的火焰干燥的试管中装入对应的催化剂(1mol％)和肟底物(1当量)。添加干燥ROH溶剂(0.5M；R＝叔戊基，异丙基、乙基、甲基)，然后滴加三氟乙酸或甲磺酸(1.0-5.0当量)。将针插入隔膜中，并将试管置于高压反应器中。将反应器用氢气(3×5巴)吹扫、加压至50巴H

在试管中，在室温下将三乙胺(2.0当量)和苯甲酰氯(1.2当量)添加到N-烷氧基胺(II)在CH

反应条件：根据通用程序4，1当量肟(I)，1.0-5.0当量的MsOH或TFA酸，ROH溶剂(0.5mol肟/1L溶剂；R＝叔戊基，异丙基、乙基、甲基)，1mol％催化剂(III-3-ent)，50巴H

在两种溶剂(THF/TFA和MeOH)中，在T＝60℃，且压力H

这些实验证明，常用的金属前体和配体的组合不能使肟底物如(I-1)均相氢化，因为在所有情况下，生成的产物(II-1)的含量均<1％。

氢化条件：温度＝60℃并且压力H

*SL-J002-1＝(R)-1-[(SP)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦

在所有情况下，均观察到低选择性，以及没有或非常低产率的所需产物(上表中标记为“产物”的II-1)。这些实验证明在EP 1862446中所述的催化剂和条件不允许肟底物(如(II-1))的有效氢化。