一种妥曲珠利与葡庚糖酐铁的组合物

技术领域

本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种妥曲珠利与葡庚糖酐铁的组合物。

背景技术

糖普遍具有络合金属离子的特性，在碱性条件下，糖分子被质子化而带上电荷，与聚合的FeOOH微粒以羟桥键结合，形成羟桥配合物，而后羟桥配合物中的羟基失去质子变成热力学上稳定的氧桥配合物，从而形成稳定的糖铁络合物。糖铁络合物具有以下特点：①化学性质稳定，水溶性好，无任何铁腥味，适口性好；②因聚合物比单核配合物稳定，螯合物在放置过程中趋于聚合，非糖配体与铁络合形成多核铁化合物或聚合物而不易吸收；而糖铁络合物在存放过程中形成虽为聚合态但仍可被有效吸收的多核铁化合物；③吸收快，其吸收速率比硫酸亚铁快1.8倍，并且肠道绒毛对于糖铁络合物的吸收具有特异选择性，优先于其它铁剂如FeSO

糖铁络合物以分子形式向人体供应，不含有Fe

葡庚糖酐铁分子式(FeOOH)m[HO-(C

申请人发现，葡庚糖酐铁溶液，具有胶体性质，粘度适中，粒径小，因此我们希望能将其作为分散载体，用于分散不溶于水的活性成分，做成复方制剂，在治疗的同时，可实现补铁的效果，增加免疫力。

妥曲珠利属三嗪酮化合物，具有广谱抗球虫活性，目前应用于鸡、猪的抗球虫。由于小猪出生后缺铁，因此，出生后第二天会注射铁剂以预防缺铁性贫血，抗球虫也以预防为主，目前妥曲珠利一般采用拌在饲料里面的方式给药，由于猪进食的差异，导致药物喂食不均匀。

发明内容

针对现有技术问题，本发明的目的在于提供一种于妥曲珠利与葡庚糖酐铁的组合物，让不溶于水的妥曲珠利能实现制成注射剂，随着铁一起注射，保证用药均匀，且一次注射，减少工人劳动量。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种妥曲珠利与葡庚糖酐铁的组合物，其特征在于：含有葡庚糖酐铁溶液和妥曲珠利，所述妥曲珠利分散在葡庚糖酐铁溶液中，用于络合葡庚糖酐铁的葡庚糖酐酸的分子量分布范围为2000-4000。

上述方案中：所述所述葡庚糖酐铁分子量分布的Tf值为1.15-1.30。

上述方案中：该组合物的剂型为注射剂，每1ml注射剂中含有妥曲珠利30-36mg，每1ml注射剂中含有葡庚糖酐铁180±5mg。

上述方案中：还包括药学添加剂，所述药学添加剂为防冻剂和消泡剂、pH调节剂和防腐剂。

上述方案中：所述药学添加剂还包括或不包括表面活性剂。

上述方案中：按照如下方法制备：

1)取表面活性剂、消泡剂加入纯水中，搅拌溶解，得到组分A；

2)将妥曲珠利加入能溶于水的有机溶剂中，超声搅拌溶解，得到组分B；能溶于水的有机溶剂为二甲基亚砜；

3)将组分B缓慢滴加入组分A，同时开启超声和搅拌，得纳米混悬剂；

4)将纳米混悬剂静置，沉淀，然后过滤，洗涤，得到微米到纳米级的活性成分；

5)将所需量的葡庚糖酐铁胶体溶液的部分置于容器中,加入所需量的活性成分，超声搅拌混匀，

6)加入药学添加剂，继续超声搅拌混匀，然后高速剪切均匀分散匀浆10min；

7)将余量的葡庚糖酐铁加入，高速剪切或球磨，均匀分散。

8)加水至所需最终浓度。

上述方案中：步骤(6)中的药学添加剂还包括表面活性剂。

上述方案中：按照如下方法制备：1)将妥曲珠利磨至D901微米以下；

2)将所需量的葡庚糖酐铁胶体溶液的部分置于烧杯中,分别加入不同粒径的所需量的活性成分，超声搅拌混匀，

3)加入药学添加剂，所述药学添加剂为防腐剂、表面活性剂、消泡剂、pH调节剂，继续超声搅拌混匀，然后高速剪切均匀分散匀浆10min，

4)将余量的葡庚糖酐铁加入，高速剪切或球磨，均匀分散；

5)加水至所需最终浓度。PH调节剂为盐酸、柠檬酸、甲磺酸或氢氧化钠。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明的采用分子量2000-4000的葡庚糖酐制备的葡庚糖酐铁，粘度适中，粒径小，为可溶性铁胶体，有利于形成注射制剂，有利于非水溶性活性成分妥曲珠利的分散，在不添加表面活性剂的情况下，使得其能稳定的分散在葡庚糖酐铁胶体内，并且葡庚糖酐铁胶体能对活性成分进行包裹，形成稳定的注射制剂，并达到药物的缓释作用，实现非水溶性的药物成分做成注射剂。该组合物在猪出生后2天注射，起到补铁和抗球虫的效果，一次注射，减少工作量。

具体实施方式

下面将结合实施例，对本发明做进一步的描述。

实施例1

葡庚糖酐铁的制备参考CN114249844 A的制备方法：葡庚糖苷酸分子量分别为2000、3000、4000、5000)，得葡庚糖苷酸分子量为2000的葡庚糖酐铁记做铁1，铁的浓度200±5mg/ml，葡庚糖苷酸分子量为3000的葡庚糖酐铁记做铁2，葡庚糖酐铁的浓度200±5mg/ml，葡庚糖苷酸分子量为5000的葡庚糖酐铁记做铁3，葡庚糖苷酸分子量为4000的葡庚糖酐铁记做铁7、铁的浓度200±5mg/ml。游离铁小于0.2％。葡庚糖酐铁分子量分布的Tf值均在1.15-1.30。

也可以参考US3536696的制备方法，葡庚糖苷酸分子量分别为2000、3000、5000)，得葡庚糖苷酸分子量为2000的葡庚糖酐铁记做铁4，铁的浓度200±5mg/ml，葡庚糖苷酸分子量为3000的葡庚糖酐铁记做铁5，铁的浓度200±5mg/ml，葡庚糖苷酸分子量为5000的葡庚糖酐铁记做铁6，铁的浓度200±5mg/ml。游离铁小于0.2％。葡庚糖酐铁分子量分布的Tf值均在1.15-1.30。

实施例2

妥曲珠利与葡庚糖酐铁1、1ML制剂中(注射剂)

制备方法：

取120mg十二烷基磺酸钠，240mg聚乙烯吡咯烷酮K30和200mg西甲硅油加入240ml纯化水中，420R/min搅拌溶解，为组分A。

取2.4g妥曲珠利加入60ml二甲亚砜，超声搅拌溶解，为组分B。

将组分B以30ml/min滴加入组分A，同时开启超声，420R/min搅拌30min，得妥曲珠利纳米混悬剂。

将纳米混悬剂静置，沉淀，然后过滤，洗涤，得到微米到纳米级的活性成分，检测其D90小于1微米。

将所需量的葡庚糖酐铁胶体溶液的部分(三分之一)置于烧杯中,加入所需量的活性成分，超声搅拌混匀，

按照上表加入药学添加剂，继续超声搅拌混匀，然后高速剪切均匀分散匀浆10min。将余量的葡庚糖酐铁加入，高速剪切或球磨，均匀分散。加水至所需最终浓度。即葡庚糖酐铁胶体溶液的中铁的浓度180±5mg/ml。

实施例2-12

其它与实施例2-1相同，不同的是制备方法按照如下方法：

1)将妥曲珠利分别球磨至D90小于1μm、0.5微米、2微米。

2)将所需量的葡庚糖酐铁胶体溶液的部分置于烧杯中,分别加入不同粒径的所需量的活性成分，超声搅拌混匀，

3)加入药学添加剂(包括防腐剂、消泡剂、PH调节剂)，继续超声搅拌混匀，然后高速剪切均匀分散匀浆10min，

4)将余量的葡庚糖酐铁加入，高速剪切或球磨，均匀分散。

5)加水至所需最终浓度，即葡庚糖酐铁胶体溶液的中铁的浓度180±5mg/ml。

实施例2-13

其它与实施例2-12相同，不同的是在步骤3)添加表面活性剂T-80 2mg，能分散，放置3个月后无沉淀。

2、取实施例2-1到2-11的组合物进行稳定性试验

试验结果如下表

实施例2-12将妥曲珠利直接球磨至D90 2微米，不能很好的分散，D90 1微米以下在开始时能分散，但是将其放置后便出现沉降。但是添加表面活性剂能分散，并且无沉降。

从表中可以看出：铁1、铁2、铁7、铁4、铁5在制备组合物时，无需添加表面活性剂，能很好的分散妥曲珠利，而铁6、铁3、右旋糖酐铁在分散时，如不加表面活性剂，均不能得到均一体系，产品在放置产生沉淀。铁1、铁2、铁4、铁5、铁7添加表面活性剂的情况下也能起到很好的分散作用。通过分析，铁1、铁2、铁4、铁5、铁7表面张力适中，能有利于妥曲珠利的分散，无需添加表面活性剂也能起到很好的分散作用。

3、生物学试验

将本发明实施例2-1、2-2、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9制备得到的组合物用以生物学试验。

对于仔猪球虫病猪场采用预防为主，将刚出生的仔猪分成8组，每组10头，平均体重为1.72kg，在出生后的第二天注射本发明的实施例2-1、2-2、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9制备得到的组合物(注射量1ml)，然后第7组单独注射本发明制备得到的铁1制剂(注射量1ml)，并口服妥曲珠利(按照现有方法，将妥曲珠利溶于水中，灌服1ml，5％妥曲珠利)。第8组只注射铁1，观察仔猪有无异常状态。6周以后(出栏)，8组仔猪的平均体重分别为：9.0、9.2、9.2、9.1、9.0、9.1、8.9、8.6kg(有一头感染球虫，影响体重)。

实验开始时每组血液中的血红蛋白平均值分别为7.16gms/100ml、7.08gms/100ml、7.32gms/100ml、7.21gms/100ml、7.26gms/100ml、7.19gms/100ml、6.98gms/100ml、7.30gms/100ml，六周后，各组的血红蛋白平均水平为12.3gms/100ml、12.9gms/100ml、12.1gms/100ml、12.7gms/100ml、12.4gms/100ml、12.2gms/100ml、12.9gms/100ml、12.2gms/100ml。

从数值中可以看出，复方以后，不影响铁的吸收。

从给药后，在0h、6h、24h、32h、2d、3d、72h、7d、14d、21d、28d采样，通过瑞流色谱法/串联质谱法分析血浆中的活性物质妥曲珠利的浓度，得出结果如下表。

从表中可以看出，不添加表面活性剂和添加表面活性剂都对药代动力学有积极的作用。

4做成口服制剂，(口服液1ml制剂中)

生物学试验

将本发明实施例2”-1到2”-9备得到的组合物用以生物学试验。

对于仔猪球虫病猪场采用预防为主，将刚出生的仔猪分成11组，每组10头，每组平均体重为1.72kg，在出生后的第二天注射本发明的实施例2”-1到2”-9制备得到的组合物(注射量1ml)，然后第10组单独口服发明制备得到的铁1制剂(注射量1ml)，并口服妥曲珠利(按照现有方法，将妥曲珠利溶于水中，灌服1ml，5％妥曲珠利)。观察仔猪有无异常状态。

实验开始时每组血液中的血红蛋白平均值分别为7.16gms/100ml、7.08gms/100ml、7.32gms/100ml、7.21gms/100ml、7.26gms/100ml、7.19gms/100ml、6.98gms/100ml、7.30gms/100ml，7.16gms/100ml、7.08gms/100ml六周后，各组的血红蛋白平均水平为10.3gms/100ml、10.9gms/100ml、10.1gms/100ml、10.7gms/100ml、10.4gms/100ml、10.2gms/100ml、10.9gms/100ml、10.2gms/100ml、10.5gms/100ml、10.7gms/100ml。

从数值中可以看出，复方以后，不影响铁的吸收。

从给药后，在0h、6h、24h、32h、2d、3d、72h、7d、14d、21d、28d采样，通过瑞流色谱法/串联质谱法分析血浆中的活性物质妥曲珠利的浓度，每种分析物的定量限为25μg/L。从获取的样品计算出每组的PK数据。

从表中可以看出，添加葡庚糖酐铁对药代动力学有积极的作用。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。