一种儿童药物性肝损伤风险识别预测方法及系统

技术领域

本发明涉及医疗预警技术领域，更具体地说，它涉及一种儿童药物性肝损伤风险识别预测方法及系统。

背景技术

药物性肝损伤(drug-induced live injury，DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。目前全球已知具有潜在肝毒性的上市药物1100多种，药物所致肝损伤是不明原因肝损伤中最为常见的原因，也是最常见、最严重的药物不良反应之一。由于我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用药较为普遍，来自相关医疗机构的住院或门诊DILI诊断病例逐年增多，并以急性DILI病例的占比较高。

儿童作为药物治疗过程中的特殊人群，因其肝脏未发育完全肝药酶系统尚未成熟，免疫功能也不健全，加之各年龄阶段的特有疾病，使得儿童对肝毒性特别敏感；儿科用药缺乏相关安全性信息，临床中联合用药和超说明书用药等现象也普遍存在；儿童DILI临床表现缺乏特异性，多在肝受损严重时才出明显的消化道症状，并且低龄儿童难以诉说自觉症状，不利于DILI的早期识别诊断，这些因素都使得儿童在用药过程中DILI暴露的风险更高，近年来儿童DILI比例逐渐升高，并呈现一定的慢性化发展趋势。儿童DILI轻症影响患儿疾病治疗及预后生活，重症DILI会迅速转化为急性肝衰竭危及患儿生命，无论DILI轻重都严重影响了儿童的身心健康发展，加重社会家庭的经济负担，因此如何对儿童DILI实现早期的识别、预警辅助诊断决策以避免更严重的不良后果发生，保障儿童用药的安全性成为目前亟待解决的关键问题。

随着人工智能技术的发展，机器学习算法逐渐被运用于医疗健康领域，机器学习(Machine Learning，ML)作为人工智能的一个分支，其知识涵盖概率论、统计学、近似理论、和复杂算法等多学科，其核心是使用不同类型算法解析数据，从中学习然后对新数据做出判别或预测，在不断的学习中优化算法的性能。与传统的统计模型推断变量之间的关系相比，机器学习能拟合复杂的多项变量交互关系，并以其灵活性和可扩展性在多个疾病风险预测方面得到广泛运用。这就为儿童DILI风险早期识别预警提供了新的思路，目前仍未见有机器学习在儿童DILI风险预测方面的研究和应用，因此构建儿童DILI风险预测方法和系统辅助临床对儿童药物性肝损伤进行早期的预警筛查，已是推动儿童DILI防治的必然趋势。

目前临床上主要依靠实验室生化学检验、肝脏CT影像学检查、肝脏病理学活检等实验室检查技术进行DILI的识别判断。在肝脏发生损伤一段时间后肝细胞产生炎症反应其膜通透性发生改变，肝酶学指标出现异常。实验室生化检查法通过检验肝酶学指标的异常水平(高于正常基线的倍数)以此来间接反映肝损伤，因此这些指标对于早期隐匿性较强的DILI检测识别具有一定的滞后性，加之儿童肝酶系统尚未成熟，各年龄阶段正常肝酶学指标均有变化，并且目前仅有成人DILI临床生化诊断标准，缺乏儿童DILI临床生化诊断标准，临床上单独应用肝损伤生化指标针对儿童DILI的评估具有局限性。影像学检查对早期、轻度的DILI筛查的敏感性相对较低，一般在疾病早期不会轻易考虑，且检测的价格相对昂贵。部分影像学检查具有辐射性，造影剂对身体也可能会造成一定的伤害。药物对肝脏造成明显的肝功能异常时才会观察到显著的病理特征差异，所以活检具有非常明显的滞后性，不适用于轻微DILI的诊断。肝穿刺活检是一种有创性方法，且易受到专业操作人员水平和诊疗条件的限制，操作过程也会给患者带来一定的痛苦。临床上对与儿童DILI的评估多套用成人模板，Roussel Uclaf因果关系评估量表的评估内容也是基于成人制定，而儿童由于其生理、病理特点及疾病谱特殊性等因素的影响，儿童DILI的发生发展可能与成人比较可能差异，在一定程度上RUCAM量表用于儿童DILI的评估诊断不够贴合。

综上，尽管这些DILI识别诊断方法临床适用广泛，是临床上不可或缺的DILI检查诊断方法，但这些方法存在灵敏度不足、专属性不强的局限，对早期、轻症DILI的识别诊断具有滞后性，无法对DILI进行预先的观测和评估。且多数检测方法基于成人标准设定，临床上缺乏简易、精准、统一和多维度的方法和系统对儿童DILI进行早期的、预警。

发明内容

本发明的目的是提供一种儿童药物性肝损伤风险识别预测方法及系统，提供儿童DILI早期筛查工具、评估标准和方法，对儿童DILI进行早期预警。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种儿童药物性肝损伤风险识别预测方法，包括以下5个步骤：

S1.提取区域儿童DILI病例，建立样本数据集；

S2.样本数据集预处理，筛选风险特征变量；

S3.应用机器学习算法构建风险预警模型；

S4.评估并验证风险预警模型得出最优模型；

S5.优化风险预警模型实现最佳预警结果。

本发明进一步设置为：所述S1中具体操作如下，以丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TB)及其他肝功检查指标作为触发工具，提取触发肝伤警报的DILI疑似病例，回顾性审查得到DILI阳性病例并以倾向性评分匹配阴性病例建立样本数据集；

所述触发肝损伤警报的标准包括以下2项：

(1)连续2次检测ALT＞1×ULN或/和总胆红素TB＞1×ULN；

(2)单次检测ALT＞2×ULN或TB＞2×ULN。

本发明进一步设置为：所述S2中具体操作如下，将S1中得到的样本数据集通过随机数字表划分为机器学习的训练集和测试集，收集样本人口统计学信息、疾病史、既往史、住院期间的症状、肝损伤相关的临床诊断、肝功能相关检验、DILI疑似药物使用、合并用药及住院结局等数据，所述样本数据集进行哑变量及缺失值预处理后，采用单因素分析、Lasso回归及其他方法筛选儿童DILI风险特征变量。

本发明进一步设置为：所述S3中具体操作如下，以机器学习算法对训练集数据进行训练，构建风险预警模型，所述机器学习算法包括逻辑回归、支持向量机、梯度提升决策树、随机森林、神经网络和XGBoost。

本发明进一步设置为：所述S4中具体操作如下，通过准确率、精确率、灵敏度、特异度和ROC曲线下面积评估风险预警模型的预测性能，以10折交叉法对风险预警模型进行验证。

本发明进一步设置为：所述S5中具体操作如下，推广应用所述风险预警模型，开放性更新录入数据，不断迭代优化风险预警模型获得最佳参数，计算并可视化各指标的贡献值，分析各风险因素的贡献度和重要性。

一种儿童药物性肝损伤风险识别预测系统：所述儿童药物性肝损伤风险识别预测系统包括：

疑似病例采集模块，用于提取触发肝伤警报的儿童DILI疑似病例，采集病例诊疗数据；

病例数据分类模块，用于与疑似病例采集模块输出端连接，对病例特征数据进行属性分类；

病例数据处理模块，用于与病例数据分类模块输出端相接，特征数据根据属性进行变量处理、填补；

模型训练分析模块，用于与病例数据预处理模块的输出端连接，特征变量数据输入后算法构建对其进行训练，计算可视化特征变量的贡献度和重要性，获得病例预测风险值；

终端输出风险模块，用于与模型训练分析模块输出端连接，输出风险预测结果，供医护终端查看，辅助决策；

中央控制模块，与疑似病例采集模块、病例数据分类模块、病例数据处理模块、模型训练分析模块、终端输出模块及存储模块连接，用于通过处理器控制各个模块正常工作；

存储模块，用于存储各个模块的数据。

本发明的另一目的在于提供一种计算机设备，所述计算机设备包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序，所述计算机程序被所述处理器执行时，使得所述处理器执行用于儿童药物性肝损伤风险识别预测系统的步骤。

本发明的另一目的在于提供一种计算机可读存储介质，存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，使得所述处理器执行用于儿童药物性肝损伤风险识别预测系统的步骤。

本发明的另一目的在于提供一种信息数据处理终端，所述信息数据处理终端用于实现儿童药物性肝损伤风险识别预测系统。

综上所述，本发明具有以下有益效果：

(1)针对现有的技术对早期、轻症DILI的识别具有滞后性，临床无法预先评估DILI发生的趋势苗头，进而采取相应的诊疗措施。本发明核心就是预先识别儿童DILI的风险信号，为临床早期识别儿童DILI风险提供可靠筛查工具，实现充分警觉和规避DILI风险，有助于患儿的预后进展和病后生活质量的提高。

(2)针对现有技术中缺乏基于儿童人群的DILI评估标准或方法，本发明利用机器学习算法建立基于患儿诊疗数据的DILI风险预警模型，通过模型量化并验证DILI风险概率，也可对患儿各风险特征指标进行权重赋值实现优先级排序，为儿童DILI风险评估提供一个更定量、更连续的衡量标准，填补现有技术的空白。

(3)本发明的实现，有助于辅助临床决策，为风险人群评估、分层管理等提供重要的支持，也为临床上对个体患某病的风险概率预先观测评估的相关研究提供了参考依据，有利医疗质量改进提升，实现医疗风险最小化策略。

(4)本发明的实现，一方面使早期、轻症患儿可以通过诊疗方案、生活方式等方面调整实现周期性自愈，避免进行更多的特殊检查(比如有辐射性，有创性检查)对患儿造成二次伤害。另一方面轻症患者检查的减少提高了重症患者的实验室检查效率，践行对有限医疗资源的合理分配的医疗理念。

附图说明

图1是本发明所提供方法的构建步骤流程图；

图2是本发明所提供系统的各模块连接示意图；

图3是本发明所提供的方法的实际实施路线图。

具体实施方式

以下结合附图1-3对本发明作进一步详细说明。

实施例：一种儿童药物性肝损伤风险识别预测方法，包括以下5个步骤：

S1.提取区域儿童DILI病例，建立样本数据集；

S2.样本数据集预处理，筛选风险特征变量；

S3.应用机器学习算法构建风险预警模型；

S4.评估并验证风险预警模型得出最优模型；

S5.优化风险预警模型实现最佳预警结果。

S1中具体操作如下，以丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TB)及其他肝功检查指标作为触发工具，提取触发肝伤警报的DILI疑似病例，回顾性审查得到DILI阳性病例并以倾向性评分匹配阴性病例建立样本数据集；

触发肝损伤警报的标准包括以下2项：

(1)连续2次检测ALT＞1×ULN或/和总胆红素TB＞1×ULN；

(2)单次检测ALT＞2×ULN或TB＞2×ULN。

所述S2中具体操作如下，将S1中得到的样本数据集通过随机数字表划分为机器学习的训练集和测试集，收集样本人口统计学信息、疾病史、既往史、住院期间的症状、肝损伤相关的临床诊断、肝功能相关检验、DILI疑似药物使用、合并用药及住院结局等数据，所述样本数据集进行哑变量及缺失值预处理后，采用单因素分析、Lasso回归及其他方法筛选儿童DILI风险特征变量。

所述S3中具体操作如下，以机器学习算法对训练集数据进行训练，构建风险预警模型，所述机器学习算法包括逻辑回归、支持向量机、梯度提升决策树、随机森林、神经网络和XGBoost。

所述S4中具体操作如下，通过准确率、精确率、灵敏度、特异度和ROC曲线下面积评估风险预警模型的预测性能，以10折交叉法对风险预警模型进行验证。

混淆矩阵是各准确度指标计算的参考，也是受试者工作特征曲线(ReceiverOperating Characteristic Curve，ROC)曲线绘制的基础，同时它也是衡量模型准确度中最基本、最直观、计算最简单的方法。

表1混淆矩阵

表2准确度评估指标

10折交叉验证法将原始数据集分割成10个子样本，一个单独的子样本被保留作为验证模型的数据，其他9个样本用来训练；交叉验证重复10次，每个子样本验证一次，获得的最佳验证.

S5中具体操作如下，在多个研究中心推广应用风险预警模型，开放性更新录入数据，重复S1-S4，多次迭代优化预测模型获得最佳参数，计算并可视化各指标的贡献值，分析各风险因素的贡献度和重要性。

一种儿童药物性肝损伤风险识别预测系统，该预测系统根据上述预测方法构建，所述儿童药物性肝损伤风险识别预测系统包括：

疑似病例采集模块，用于提取触发肝伤警报的儿童DILI疑似病例，采集病例诊疗数据；

病例数据分类模块，用于与疑似病例采集模块输出端连接，对病例特征数据进行属性分类；

病例数据处理模块，用于与病例数据分类模块输出端相接，特征数据根据属性进行变量处理、填补；

模型训练分析模块，用于与病例数据预处理模块的输出端连接，特征变量数据输入后算法构建对其进行训练，计算可视化特征变量的贡献度和重要性，获得病例预测风险值；

终端输出风险模块，用于与模型训练分析模块输出端连接，输出风险预测结果，供医护终端查看，辅助决策；

中央控制模块，与疑似病例采集模块、病例数据分类模块、病例数据处理模块、模型训练分析模块、终端输出模块及存储模块连接，用于通过处理器控制各个模块正常工作；

存储模块，用于存储各个模块的数据。

一种计算机设备，所述计算机设备包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序，所述计算机程序被所述处理器执行时，使得所述处理器执行用于儿童药物性肝损伤风险识别预测系统的步骤。

一种计算机可读存储介质，存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，使得所述处理器执行用于儿童药物性肝损伤风险识别预测系统的步骤。

一种信息数据处理终端，所述信息数据处理终端用于实现儿童药物性肝损伤风险识别预测系统。

本发明所提供的儿童药物性肝损伤风险识别预测系统是基于预测方法构建的，也就是该预测系统实质上是将该预测方法通过计算机程序来实现。在实际使用时，用户需先注册登录该预测系统，进入该预测系统用户。利用该预测系统的功能界面，在该系统的疑似病例采集模块采集临床诊疗数据，以丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TB)及其他肝功检查指标作为触发工具，提取触发肝伤警报的DILI疑似病例；回顾性审查得到DILI阳性病例并以倾向性评分匹配阴性病例建立样本数据集；利用该系统的病例数据分类模块对病例特征数据进行属性分类，病例数据处理模块利用随机数字表将样本数据集划分为机器学习的训练集和验证集，该样本数据集哑变量处理后，采用单因素分析、Lasso回归筛选儿童DILI风险特征变量；模型训练分析模块通过逻辑回归、支持向量机、梯度提升决策树、随机森林和XGBoost等机器学习算法对训练集数据进行训练，构建风险预警模型，再通过准确率、精确率、灵敏度、特异度和ROC曲线下面积评估风险预警模型预测的准确性，以10折交叉法对风险预警模型进行验证；终端风险输出模块通过在多个研究中心推广应用风险预警模型，开放性更新录入数据，重复上述步骤，多次迭代优化预测模型获得最佳参数，计算并可视化各指标的贡献值，分析各风险因素的贡献度和重要性。

本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。