使用姜黄素和ω-3脂肪酸的组合用于细胞能量的组合物和方法

背景技术

本公开整体涉及可治疗或预防与线粒体功能改变或线粒体密度降低相关联的线粒体相关疾病或病症的组合物和方法，例如在一些实施方案中，可通过在中老年或老年个体中增加抗氧化能力、减少氧化应激和/或增强线粒体功能来实现治疗或预防。

人口衰老一直是值得注意的人口事件。由于寿命增加，中老年人口的增长速度超过了总人口增长速度，由于出生率降低，中老年人相对于其他人口的比例大大增加。例如，在1950年，每十二个个体中有一个为至少60岁，并且在2000年底每十个人中有一个年龄为60岁或年龄更大。到2050年底，全世界60岁或以上的人的数量预计为每五人中有一人。

已衰老或衰老中的个体常常患有某种程度的认知损害，包括随年龄而进展的认知功能衰退，并且通常观察到与年龄相关的脑形态和脑血管功能变化。在包括处理速度、注意力、情景记忆力、空间能力和执行功能在内的一系列认知领域中，认知下降一致地被报告为衰老。脑部成像研究表明，这些正常年龄相关的认知下降与大脑中的灰质和白质体积的减少相关联，其中额叶纹状体系统受衰老影响最大。皮质体积的这种减少可归因于许多涉及正常衰老的有害细胞过程，诸如随时间推移自由基的损伤积聚导致氧化损伤、慢性低等级炎症、高半胱氨酸积聚(其在升高时是认知损害和痴呆的风险因素)以及减少的线粒体效率。除了直接的细胞损伤之外，大脑还间接因对微血管结构的侵害而受损。显然，衰老以及痴呆的病理学涉及这些相互作用因素的复杂性，这些相互作用因素是关联在一起的。例如，线粒体功能障碍导致增加的氧化应激，并且氧化应激可触发炎症和血管侵害。

此外，认知下降是阿尔茨海默病病理学的早期预测因子，并且在痴呆发作之前开始。在这种情况下，认知复合评分代表评估痴呆前认知下降的可靠方法。相当多证据表明保持大脑健康和预防随着年龄增加认知下降，可预防或延缓痴呆由于阿尔茨海默病和其他衰老相关的神经病理学而发展。

营养、教育、体育锻炼和认知训练最近被证明为预防随衰老认知下降的可能干预。大量临床、流行病学和个体证据支持降低痴呆风险和年龄相关的神经变性的个体营养因素。然而，对营养干预的正式试验测试的结果参差不齐(Schmitt等人，Nutrition Reviews68:S2-S5(2010))。

此外，应激(一般来讲，动物对变化的反应，这种反应需要身体、心理或情绪调节或响应)可引起动物的健康问题。长期的、不间断的、意外的和难管理的应激是最具伤害性的应激类型。

已知存在用于影响应激以及由应激引起的症状和病症的方法。可使用药物诸如减轻抑郁的那些药物来影响应激及其相关联症状和病症。抗抑郁药诸如

此外，应激的心理生物学特征可呈现为氧化应激的表现，即，反应性氧物质的产生和表现与生物系统易于使反应性中间体脱毒或修复所导致的损伤的能力之间的不平衡。组织的正常氧化还原状态的紊乱可通过过氧化物和自由基的产生而引起毒性效应，该过氧化物和自由基损伤细胞的所有组分，包括蛋白质、脂质和DNA。一些反应性氧化物质甚至可通过称为“氧化还原信号传导”的现象充当信使。

在人类中，氧化应激涉及许多疾病。示例包括动脉粥样硬化、帕金森病、心力衰竭、心肌梗塞、阿尔茨海默病、精神分裂症、双相性精神障碍、脆性X染色体综合征和慢性疲劳综合征。

在人类中处于正常条件下的反应性氧的一个来源是氧化磷酸化期间活性氧从线粒体的渗漏。能够产生过氧化物(O2-)的其它酶是黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶和细胞色素P450。过氧化氢(另一种强氧化剂)由多种酶(包括若干种氧化酶)产生。反应性氧物质在细胞信号传导(称为氧化还原信号传导的过程)中起重要作用。因此，为了维持适当的细胞内稳态，必须在反应性氧产生和消耗之间取得平衡。

发明内容

根据本文稍后公开的实验数据，本发明人相信姜黄素和ω-3脂肪酸协同增强线粒体产生能量的效率。

因此，在一般实施方案中，本公开提供了增加抗氧化能力、减少氧化应激和/或增强线粒体功能的方法，该方法包括向对其有需要的个体施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

在另一个实施方案中，本公开提供了治疗与线粒体功能改变或线粒体密度降低相关联的线粒体相关疾病或病症、降低其发病率和/或降低其严重性的方法，该方法包括向对其有需要的个体口服施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

在又一个实施方案中，提供了在健康的中老年人中延缓发生代谢下降、维持肌肉量、减少氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能的方法，该方法包括向健康的中老年人口服施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

还涉及在患有肥胖或糖尿病中的至少一者的个体中增强反应性氧物质的代谢、改善葡萄糖控制和/或改善肌肉功能的方法，该方法包括向个体口服施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

在另一个实施方案中，本公开提供

i)改善个体的线粒体功能的方法，该方法包括向个体口服施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

ii)增加代谢率的方法，该方法包括向个体口服施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

iii)改善或维持认知功能的方法，该方法包括向个体口服施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

iv)增强精神表现或肌肉表现中的至少一者的方法，该方法包括向个体口服施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

v)根据权利要求22所述的方法，其中个体是年纪稍大的中老年人、老年人或ICU患者。

vi)体重管理的方法，该方法包括向个体口服施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

vii)增加或维持线粒体功能的方法，该方法包括向个体施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

在又一个实施方案中，本公开涉及单位剂型的组合物，该组合物包含一定量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合，该组合对以下至少一者有效：(i)治疗与线粒体功能改变或线粒体密度降低相关联的线粒体相关疾病或病症、降低其发病率或降低其严重性；(ii)增加代谢率；(iii)改善或维持认知功能；(iv)增强精神表现；(v)增强肌肉表现；(vi)管理体重；或(vii)增加或维持线粒体功能。

在另一个实施方案中，提供了在一个或多个容器中包含姜黄素和ω-3脂肪酸的产品盒。

由本公开提供的一个或多个实施方案的一个优点是促进细胞的健康衰老。

由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助与衰老相关联的代谢减慢发生。

由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助增加脂肪酸代谢。

由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是帮助身体代谢脂肪并增加瘦体重。

由本公开提供的一个或多个实施方案的一个优点是帮助维持心脏健康。

由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助支持血液中健康的LDL-胆固醇和脂肪酸的水平。

由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助维持健康的肌肉量。

由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是帮助减少对身体的氧化应激。

另外的特征和优点在本文中有所描述，并且将从以下附图和具体实施方式中显而易见。

附图说明

图1至图3是来自本文所公开的实验实施例的数据图。

图1：姜黄素(CUR)、n-3脂肪酸(OM3)以及姜黄素和n-3FA的组合(CUR+OM3)对老年大鼠线粒体复合物活性的影响。给20个月大的大鼠喂食对照饮食或补充有姜黄素和任选的n-3FA的饮食1个月。结果表示为平均值±均值标准误差。

图2：姜黄素(CUR)、n-3脂肪酸(OM3)以及姜黄素和n-3FA的组合(CUR+OM3)对老年大鼠柠檬酸合酶活性的影响。给20个月大的大鼠喂食对照饮食或补充有姜黄素和任选的n-3FA的饮食1个月。结果表示为平均值±均值标准误差。

图3：姜黄素(CUR)、n-3脂肪酸(OM3)以及姜黄素和n-3FA的组合(CUR+OM3)对老年大鼠MFN2/DRP1蛋白质水平比的影响。给20个月大的大鼠喂食对照饮食或补充有姜黄素和任选的n-3FA的饮食1个月。结果表示为平均值±均值标准误差。

具体实施方式

下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。

本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。

如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“a，”“an”和“the”(“一个”、“一种”和“所述(该)”)包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。

词语“包括/包含”都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包括/包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。“基本上由…组成”的组合物包含至少50重量％的参考组分，优选至少75重量％的参考组分，更优选至少85重量％的参考组分，最优选至少95重量％的参考组分。

在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。类似地，“X或Y中的至少一者”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。例如，“精神表现或肌肉表现中的至少一者”应解释为“精神表现或肌肉表现”或“肌肉表现”或“精神表现和肌肉表现两者”。

在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其后跟术语的列表时)仅为示例性和例示性，而不应被视为排他性的或全面的。如本文所用，一种病症与另一种病症“相关联”或“有联系”是指病症同时发生，优选意指病症由相同的潜在病症引起，并且最优选意指所鉴定的病症之一由另一个所鉴定的病症引起。

术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。食物产品通常包含蛋白质、脂质、碳水化合物中的至少一种，并且任选地包含一种或多种维生素和矿物质。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成：本文所公开的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。

如本文所用，术语“分离的”意指从一种或多种其他化合物或组分中取出的，该化合物可以在其他情况下与该一种或多种其他化合物或组分一起存在(例如，如在自然界中所存在的)。例如，“分离的”优选地意指所鉴定出的化合物是与在自然界中通常与其一起存在的细胞材料的至少一部分分离的。在一个实施方案中，分离的化合物是纯的，即不含任何其他化合物。

如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理其疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指本文所公开的组合物(即，包含姜黄素和ω-3脂肪酸的组合的组合物)相对于缺少姜黄素和ω-3脂肪酸但在其他方面相同的组合物的效果。如本文所用，“促进”是指相对于施用本文所公开的组合物之前的水平增强或诱导。

本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为用于人和动物受试者的单位剂量的物理离散单位，每个单位优选与药物可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联地包含预定量的本文所公开的组合物，其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。在一些实施方案中，单位剂型可为一份食物产品中预定量的活性化合物、小袋中预定量的粉末、胶囊或片剂中预定量的活性化合物或预定体积液体中预定量的活性化合物，优选地为治疗或预防有效量或治疗或预防有效量的预定部分。

“受试者”或“个体”是哺乳动物，优选人。在人的上下文中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁，优选50岁以上，更优选55岁以上，并且包括老年个体。

如本文所用，“衰弱”被定义为脆弱性增加的临床可识别状态，该脆弱性增加是由于多个生理系统中与衰老相关联的储备和功能下降所致，使得应对日常或急性应激源的能力受到损害。。存在这些标准中的一个标准或两个标准的衰弱前期阶段鉴定出进展到衰弱的高风险。

“超重”被定义为人的体质指数(BMI)介于25kg/m

“糖尿病”涵盖I型和II型两种形式的疾病。糖尿病风险因素的非限制性示例包括：男性腰围大于40英寸或女性腰围大于35英寸，血压为130/85mmHg或更高，甘油三酯高于150mg/dl，空腹血糖大于100mg/dl，或男性高密度脂蛋白小于40mg/dl或女性高密度脂蛋白小于50mg/dl。

如本文所用，术语“代谢综合征”是指当一起发生时增加发展成心血管疾病和糖尿病的风险的医学障碍的组合。它影响美国五分之一的人，并且患病率随年龄增加而增加。一些研究表明，在美国患病率估计占人口的25％。根据国际糖尿病基金会全球共识定义(International Diabetes Foundation consensus worldwide definition)(2006)，代谢综合征是向心性肥胖加上以下项中的任何两项：

升高的甘油三酯：>150mg/dL(1.7mmol/L)，或针对该脂质异常的特异性治疗；

降低的HDL胆固醇：男性中<40mg/dL(1.03mmol/L)，女性中<50mg/dL(1.29mmol/L)，或针对该脂质异常的特异性治疗；

升高的血压：收缩BP>130mm Hg或舒张BP>85mm Hg，或对先前诊断的高血压的治疗；以及

升高的空腹血糖：(FPG)>100mg/dL(5.6mmol/L)，或先前诊断的2型糖尿病。

如本文所用，“神经退行性疾病”或“神经退行性障碍”是指涉及中枢神经系统中功能神经元的进行性丧失的任何病症。在一个实施方案中，神经退行性疾病与年龄相关的细胞死亡相关联。神经退行性疾病的非限制性示例包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(也称为ALS和卢伽雷氏病)、AIDS痴呆综合征、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿尔珀斯病(Alper's disease)、共济失调毛细血管扩张症、贝敦氏症、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、皮质基底节变性、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、路易体痴呆、致死性家族性失眠症、额颞叶变性、肯尼迪病、克拉伯病、莱姆病、马查多-约瑟夫病、多发性硬化症、多系统萎缩症、神经棘红细胞增多症、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、皮克氏病、原发性侧索硬化、进行性核上性麻痹、雷夫叙姆病(Refsum disease)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、弥漫性脱髓鞘硬化症(diffuse myelinoclastic sclerosis)、脊髓小脑型共济失调、脊髓亚急性混合变性、脊髓痨、家族性黑蒙性痴呆(Tay-Sachs disease)、中毒性脑病、传染性海绵状脑病和刺猬摇摆症候群(wobbly hedgehog syndrome)。

如本文所用，“认知功能”是指涉及象征性操作的任何心理过程，例如感知、记忆力、注意、言语理解、言语生成、阅读理解、图像创建、学习和推理，优选至少记忆。

用于测量认知功能的方法是众所周知的，并且可包括例如针对认知功能的任何方面的个别测试(individual test)或成套测试(battery test)。一种此类测试是Margallo-Lana等人的Prudhoe认知功能测试，刊载于(2003)J.Intellect.Disability Res.47:488-492。另一种此类测试为简易精神状态量表(Mini Mental State Exam,MMSE)，其被设计为评定时间和地点定向能力(orientation to time and place)、即刻回忆(registration)、注意力和计算、延迟回忆(recall)、语言使用和理解、重复和复杂命令。如本文所用，“认知障碍”是指任何损害认知功能的病症。认知障碍的非限制性示例包括谵妄、痴呆、学习障碍、注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD)。“应激诱导的或应激相关的认知功能障碍”是指被诱导的或与应激相关的认知功能紊乱。

如本文所用，“心境障碍”(也称为情感障碍)是指情绪状态的紊乱，诸如由美国精神障碍协会公布的“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”中所阐述的。心境障碍的非限制性示例包括重度抑郁、产后抑郁、精神抑郁和双相性精神障碍。“应激诱导的或与应激相关的心境障碍”是指由被诱导的或与应激相关的情绪状态紊乱。此类心境障碍有时称为反应性心境障碍，并且区别于其他心境障碍，例如由于医学或身体状况而不是精神疾病引起的“器质性”心境障碍。

如本文所用，“焦虑障碍”是指恐惧和焦虑的功能障碍状态，例如与应激情况或对应激情况的预期不成比例的恐惧和焦虑。焦虑障碍的非限制性示例包括泛焦虑障碍、惊恐障碍、广场恐怖症型恐慌障碍、广场恐怖症、社交焦虑障碍、强迫障碍和创伤后应激障碍。“应激诱导的或应激相关的焦虑障碍”是指被诱导的或与应激相关的恐惧和焦虑的功能障碍状态。此类焦虑障碍有时称为反应性焦虑障碍，并且区别于其他焦虑障碍，例如由于医学或身体状况而不是精神疾病引起的“器质性”焦虑障碍。

本公开提供了包含姜黄素和ω-3脂肪酸的组合的组合物。在一个优选的实施方案中，脂肪酸包括必需的多不饱和脂肪酸，即亚油酸(C18:2n-3)或α-亚麻酸(C18:3n-3)，或长链多不饱和脂肪酸诸如二十碳五烯酸(C20:5n-3)、二十二碳六烯酸(C22:6n-3)，或它们的任何组合。更优选地，ω-3脂肪酸是二十碳五烯酸。

姜黄素可以每份约0.01mg至约2.0g、优选每份约0.1mg至约2.0g、甚至更优选每份约10.0mg至约1.0g的量存在。

基于总脂质含量，ω-3脂肪酸可为至少约10重量％，优选至少约15重量％。在一个优选的实施方案中，ω-3脂肪酸的日量为每天约500mg至约5gω-3脂肪酸，优选每天500mg至2.5gω-3脂肪酸，更优选每天约1.5g至约2gω-3脂肪酸。ω-3脂肪酸优选包括二十碳五烯酸。

本文所公开的组合物的一些实施方案可包含提供姜黄素的至少一部分的植物提取物，例如姜黄(Curcuma longa)植物的提取物，例如其根部。该植物提取物可富含姜黄素，例如至少约10重量％的姜黄素，优选至少约20重量％的姜黄素，更优选至少约30重量％的姜黄素，最优选至少约50重量％的姜黄素。除此之外或另选地，姜黄素的一部分可为分离的姜黄素。

在本文所公开的组合物的一些实施方案中，姜黄素的至少一部分是高度生物可利用的姜黄素。姜黄素具有较差的吸收性、生物分布、代谢和生物利用率。因此，对姜黄素的持续研究找到了克服这些问题的一些可能途径。为了提高姜黄素的生物利用率、更长的循环性、更好的渗透性和对代谢过程的抗性，已制备了包括纳米粒子、脂质体、胶束和磷脂复合物的若干制剂。

除了姜黄素之外，该组合物中还可包含一种或多种另外的多酚，例如黄酮类，例如异黄酮、花青素苷、原花青素和花青素、黄烷类化合物、黄酮醇、黄酮和黄烷酮。生物黄酮类的具体示例为儿茶素类(儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯)、橄榄苦苷、橘皮苷和染料木黄酮。

另一种抗炎化合物或抗氧化剂可任选地用于该组合物中。例如，另外的抗氧化剂可作为富含抗氧化剂的食物组合物或作为其提取物来提供。“富含抗氧化剂”的食物组合物具有每100g组合物至少100的ORAC(氧自由基吸收能力)评分。

不受理论的约束，据信各种类型的应激导致对线粒体的应激损伤，从而降低它们执行总体细胞功能所必需的多种功能的能力。本文所公开的方法可用于治疗涉及线粒体应激损伤的病症，该损伤可以多种方式中的任一种方式显现，包括但不限于线粒体疾病。

线粒体疾病是线粒体DNA或核DNA中的遗传性或自发突变的结果，其导致通常驻留在线粒体中的蛋白质或RNA分子的功能改变。然而，线粒体功能的问题可能由于发育和生长期间出现尚未被完全理解的因素而仅影响某些组织。即使当考虑线粒体蛋白质的组织特异性同种型时，也难以解释临床上可见的线粒体疾病综合征中受影响的器官系统的多变模式。

线粒体疾病起因于线粒体的缺陷，线粒体是身体的每个细胞中存在的特定区室，红血细胞除外。线粒体负责产生身体维持生命和支持生长所需的能量中的90％以上。当它们出现问题时，在细胞内产生的能量越来越少。细胞损伤甚至细胞死亡随之出现。如果该过程在全身重复发生，则整个系统开始出现问题，并且发生该情况的人的寿命受到严重危害。线粒体疾病主要影响儿童，但成人发病正变得越来越普遍。

线粒体疾病似乎对脑、心脏、肝脏、骨骼肌、肾(例如肾衰竭)以及内分泌和呼吸系统的细胞造成最严重的损伤。

线粒体障碍中的许多症状是非特异性的。这些症状也可表现出间歇性进程，并伴随周期性恶化。在关于线粒体医学的综述论文中已提到线粒体障碍的各种表现，包括阵发性偏头痛，以及肌痛、胃肠道症状、耳鸣、抑郁、慢性疲劳和糖尿病。在患有线粒体障碍的患者中，临床症状通常发生在与生理应激源(诸如疾病、空腹、运动过度和极端环境温度)相关联的能量需求较高的时候。此外，心理应激源也经常触发症状，很可能是由于患者不能与足够的ATP产生匹配的较高脑能量需求。

取决于哪些细胞受影响，症状可包括运动控制丧失、肌无力和疼痛、胃肠障碍和吞咽困难、生长缓慢、心脏疾病、肝脏疾病、糖尿病、呼吸并发症、癫痫、视觉/听觉问题(例如视力损失或听力损失)、乳酸性酸中毒、发育延缓和容易感染。

线粒体疾病包括但不限于：阿尔珀斯病；Barth综合征；β-氧化缺陷；肉碱缺乏症；肉碱-酰基-肉碱缺乏症；慢性进行性眼外肌麻痹综合征；辅酶Q10缺乏症；复合物I缺乏症；复合物II缺乏症；复合物III缺乏症；复合物IV缺乏症；复合物V缺乏症；CPT I缺乏症；CPTII缺乏症；肌酸缺乏综合征；细胞色素c氧化酶缺乏症；II型戊二酸尿症；Kearns-Sayre综合征；乳酸性酸中毒；LCHAD(长链酰基-CoA脱氢酶缺乏症)；Leber遗传性视神经病变；利氏病；致死性婴儿心肌病；勒夫特病；MAD(中链酰基-CoA脱氢酶缺乏症)；线粒体细胞病；线粒体DNA耗竭；线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样症状；线粒体脑病；线粒体肌病；线粒体隐性共济失调综合征；肌营养不良、肌阵挛性癫痫和破碎样红纤维疾病；肌神经源性胃肠脑病(myoneurogenic gastrointestinal encephalopathy)；神经病变、共济失调、色素性视网膜炎和上睑下垂症；皮尔逊综合征；POLG突变；丙酮酸羧化酶缺乏症；丙酮酸脱氢酶缺乏症；SCHAD(短链酰基-CoA脱氢酶缺乏症)；以及极长链酰基-CoA脱氢酶缺乏症。

因此，本公开的一个方面是单位剂型的组合物，该组合物包含有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合，用于治疗或预防选自以下的至少一种病症：应激(例如，早期应激和/或其效应)、肥胖、代谢率降低、代谢综合征、糖尿病、高脂血症、神经退行性疾病、认知障碍、应激诱导的或应激相关的认知功能障碍、心境障碍(例如，应激诱导的或应激相关的心境障碍)、焦虑障碍(例如，应激诱导的或应激相关的焦虑障碍)以及年龄相关的神经元死亡或功能障碍(例如，不可归因于特定神经退行性疾病的年龄相关的神经元死亡或功能障碍)、创伤、感染(例如，发生在ICU中的感染)或癌症。

本公开的另一个方面是治疗选自以下的至少一种病症的方法：应激(例如，早期应激和/或其效应)、肥胖、代谢率降低、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经退行性疾病、认知障碍、应激诱导的或应激相关的认知功能障碍、心境障碍(例如，应激诱导的或应激相关的心境障碍)、焦虑障碍(例如，应激诱导的或应激相关的焦虑障碍)以及年龄相关的神经元死亡或功能障碍(例如，不可归因于特定神经退行性疾病的年龄相关的神经元死亡或功能障碍)、创伤、感染(例如，发生在ICU中的感染)或患有所述至少一种病症的个体的癌症。该方法包括向个体施用包含治疗有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合的组合物。

本公开的又一方面是预防选自以下的至少一种病症的方法：应激、肥胖、代谢率降低、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经退行性疾病、认知障碍、应激诱导的或应激相关的认知功能障碍、心境障碍(例如，应激诱导的或应激相关的心境障碍)、焦虑障碍(例如，应激诱导的或应激相关的焦虑障碍)以及年龄相关的神经元死亡或功能障碍(例如，不可归因于特定神经退行性疾病的年龄相关的神经元死亡或功能障碍)、创伤、感染(例如，发生在ICU中的感染)或癌症。该方法包括向存在至少一种病症风险的个体施用包含预防有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合的组合物。

在这些方法的一个实施方案中，所治疗或预防的高脂血症包括高甘油三酯血症。在这些方法的一个实施方案中，所治疗或预防的高脂血症包括游离脂肪酸升高。在这些方法的一个实施方案中，所治疗或预防的年龄相关的神经元死亡或功能障碍是通过将组合物施用于中老年人诸如老年个体来进行的。

所治疗或预防的应激可以是早期应激，即，自出生起至5岁以下时经历的应激。据报道，早期应激对认知表现具有显著的有害影响，包括心理参数，诸如抑郁、焦虑和异常冒险行为的程度增加或易受抑郁、焦虑和异常冒险行为的影响。在已经历早期应激的个体中，已报道了注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、创伤后应激障碍(PTSD)和重度抑郁的程度增加。

本公开的另一个方面是在健康的中老年人中延缓发生代谢下降、维持肌肉量、减少氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能的方法。该方法包括向健康的中老年人施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

本公开的另一个方面是改善个体诸如中老年或老年个体的线粒体功能的方法。该方法包括向个体施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

本公开的又一个方面是一种在患有肥胖症或糖尿病中的至少一者的个体中增强反应性氧物质的代谢、改善葡萄糖控制和/或改善肌肉功能的方法。该方法包括向个体施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

本公开的另一个方面是改善个体诸如中老年或老年个体的线粒体功能(优选地有益于代谢或力量中的至少一者)的方法。该方法包括向个体施用有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合。

本公开的又一个方面是包含有效量的姜黄素和任选的ω-3脂肪酸的组合物，用于体重管理。成人(例如，从出生起至少十八岁)的“体重管理”意指个体在食用该组合物一周后，优选地在食用该组合物一个月后，更优选地在食用该组合物一年后具有相对于开始食用该组合物时的其体质指数(BMI)大致相同的BMI。较年轻个体的“体重管理”意指在食用该组合物一周后，优选地在食用该组合物一个月后，更优选地在食用该组合物一年后，关于对应年龄的个体的BMI为相对于开始食用该组合物时其BMI百分位数大致相同的百分位数。在一些实施方案中，经历体重管理的个体是预防肥胖的超重个体。

在一个相关实施方案中，对个体进行体重管理的方法包括向该个体施用包含有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合的组合物。

本公开的另一个方面是单位剂型的组合物，该组合物包含有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合，以增强肌肉表现或精神表现(例如记忆力)中的至少一者。在一个相关实施方案中，增加个体的肌肉表现或精神表现(例如记忆力)中的至少一者的方法包括向个体施用包含有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合的组合物。

进一步关于肌肉表现，肌肉表现增加可以是以下一者或多者：肌肉功能改善、肌肉功能的下降减少、肌肉力量改善、肌肉耐力改善和肌肉恢复改善。该组合物可改善身体耐力(例如，执行体力任务诸如锻炼、体力劳动、体育活动的能力)、抑制或延缓身体疲劳、增强血氧水平、增强健康个体的能量、增强工作能力和耐力、减少肌肉疲劳、减少应激、增强心肌细胞的功能、改善性能力、增加肌肉ATP水平和/或减少血液中的乳酸。“耐受能力”是指在恒定工作负荷下，通常处于强度<80％V0

在一些实施方案中，将姜黄素和ω-3脂肪酸的组合施用于身体表现受损、耐受能力受损和/或肌肉功能受损的个体。肌肉功能改善对于由于年龄相关的病症而发生肌肉细胞功能下降的老年受试者可能特别有益。例如，可能受益于肌肉细胞功能改善的受试者可能经历肌肉功能下降，这随后导致衰弱前期和衰弱。除了其肌肉功能下降之外，此类受试者可能不一定经历肌肉耗损。一些受试者确实经历了肌肉虚耗和肌肉功能下降。姜黄素和ω-3脂肪酸的组合可增强衰弱或衰弱前期的受试者的肌肉表现。

运动表现是指运动员肌肉在参与体育活动时的表现能力。增强的运动表现、力量、速度和耐力通过肌肉收缩强度的增加、肌肉收缩幅度的增加或刺激和收缩之间的肌肉反应时间的缩短来测量。“运动员”是指参与任何级别的运动并寻求在其运动时实现力量、速度或耐力水平改善的个体，诸如例如健美运动员、自行车运动员、长跑运动员和短跑运动员。增强的运动表现体现为克服肌肉疲劳的能力、较长时间段维持活跃的能力，并且具有更有效的训练。

本文所公开的组合物和方法还可有效治疗肌肉相关的病理病症，包括：肌病；神经肌肉疾病，诸如Duchenne肌营养不良；和/或与烧伤、卧床休息、肢体固定或大型胸部、腹部和/或矫形外科手术相关联的恶病质。

本公开的另一个方面是包含有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合的组合物，以增加或维持线粒体功能或代谢率中的至少一者。在一个相关实施方案中，增加或维持个体的线粒体功能或代谢率中的至少一者的方法包括向个体施用包含有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合的组合物。

本公开的又一个方面是单位剂型的组合物，该组合物包含有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合，以治疗、预防或管理线粒体相关疾病、与线粒体功能改变相关联的病症或线粒体密度降低中的至少一者。在一个相关实施方案中，治疗患有线粒体相关疾病、与线粒体功能改变相关联的病症或线粒体密度降低中的至少一者的个体的方法包括向个体施用包含有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合的组合物。在另一个相关实施方案中，在存在其风险的个体中预防线粒体相关疾病、与线粒体功能改变相关联的病症或线粒体密度降低中的至少一者的方法包括向个体施用包含有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合的组合物。

本公开的另一个方面是单位剂型的组合物，该组合物包含有效量的姜黄素和ω-3脂肪酸的组合，以改善或维持认知功能。在一个相关实施方案中，改善或维持个体的认知功能的方法包括向个体施用包含姜黄素和ω-3脂肪酸的组合的组合物。

在一个实施方案中，个体不患有认知障碍。例如，该组合物可增强具有正常认知功能的受试者的认知功能。

本文所公开的组合物还可用于治疗多种另外的疾病和病症中的任一种，其中有缺陷的或降低的线粒体活性与疾病或病症的病理生理学有关，或者其中增加的线粒体功能将产生期望的有益效果。此类病症的非限制性示例包括与精子活力减弱相关联的雄性不育、听力损失、黄斑变性以及其他与年龄相关的和遗传的眼睛障碍和听力损失(例如，与年龄相关的听力损失)。

在本文所公开的组合物和方法的每一者中，姜黄素和ω-3脂肪酸的组合可在组合物中施用，该组合物优选为食物产品，包括食品添加剂、食物成分、功能性食品、膳食补充剂、医疗食品、营养品或食品补充剂。

在一个实施方案中，该组合物还包含中链甘油三酯，例如己酸、辛酸、癸酸和月桂酸中的一者或多者。在一个实施方案中，该组合物还包含磷脂，例如磷脂酰胆碱。

在一个实施方案中，该组合物还包含蛋白质源，优选纯化的蛋白质(即，从其中产生该蛋白质的天然食物成分中分离)。该组合物的蛋白质含量优选为该组合物的20重量％至99重量％，例如该组合物的20重量％至90重量％，例如该组合物的30重量％至80重量％，例如该组合物的40重量％至80重量％，例如该组合物的50重量％至80重量％，例如该组合物的40重量％至70重量％。

适用于该组合物中的蛋白质或其来源的非限制性示例包括水解的、部分水解的或未水解的蛋白质或蛋白质源。它们可源自任何已知的或其他合适的来源，诸如乳(例如酪蛋白、乳清)、动物(例如肉、鱼)、谷类(例如稻米、玉米)或蔬菜(例如大豆、豌豆)来源。可使用蛋白质的来源或类型的组合。蛋白质或其源的非限制性示例包括完整豌豆蛋白质、完整豌豆蛋白质分离物、完整豌豆蛋白质浓缩物、乳蛋白质分离物、乳蛋白质浓缩物、酪蛋白蛋白质分离物、酪蛋白蛋白质浓缩物、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物、酪蛋白酸钠或酪蛋白酸钙、全脂牛乳、部分或完全脱脂乳、酸奶、大豆蛋白质分离物和大豆蛋白质浓缩物以及它们的组合。可使用蛋白质的来源或类型的组合。优选的蛋白质包括豌豆蛋白质、乳清蛋白、大豆蛋白质和酪蛋白。酪蛋白蛋白质可例如包含酪蛋白酸钠和酪蛋白酸钙。

蛋白质源可由单独的氨基酸、包含氨基酸的多肽或它们的混合物提供。对于许多肌肉生长、肌肉维持和/或肌肉增强治疗，特定氨基酸是有益的，例如L-精氨酸、L-谷氨酰胺、赖氨酸和支链氨基酸(即亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸；特别是亮氨酸和异亮氨酸)。这些特定氨基酸可作为蛋白质源提供，或者它们可以是蛋白质的主要来源的补充。因此，该组合物中的蛋白质源可包括：一种或多种支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)；L-精氨酸和L-谷氨酰胺中的一者或两者；以及赖氨酸。在一个优选的实施方案中，该组合物包含乳清蛋白和/或酪蛋白蛋白质以及一种或多种单独的氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸和L-精氨酸中的一者或多者(或全部)。

该组合物可每周施用至少一天，优选地每周至少两天，更优选地每周至少三天或四天(例如，每隔一天)，最优选地至少每周五天、每周六天或每周七天。施用时间段可为至少一周，优选地至少一个月，更优选地至少两个月，最优选地至少三个月，例如至少四个月。在一个实施方案中，投配是至少每天进行的；例如，受试者可每天接受一次或多次剂量。在一些实施方案中，施用持续达个体的剩余寿命。在其他实施方案中，施用发生直到没有医学病症的可检测症状保留。在具体的实施方案中，施用发生直到至少一种症状的可检测的改善发生，并且在另外的情况下继续保持改善。

本文所公开的组合物可口服地、经胃肠内或非肠道地施用给受试者。非肠道施用的非限制性示例包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、关节内、滑膜内、眼内、鞘内、局部和吸入。因此，组合物形式的非限制性示例包括天然食物、加工食物、天然果汁、浓缩物和提取物、可注射溶液、微胶囊、纳米胶囊、脂质体、膏剂、吸入形式、鼻喷剂、滴鼻剂、滴眼剂、舌下片剂和缓释制剂。

本文所公开的组合物可使用多种制剂中的任一种制剂来进行治疗性施用。更具体地，药物组合物可包含合适的药学上可接受的载体或稀释剂，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶剂。因此，组合物的施用可以多种方式实现，包括口服、经颊、经直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮和气管内施用。活性剂可在施用后为全身性的，或者可通过使用局部施用、壁内施用或使用植入物而局部化，该植入物作用以将活性剂量保持在植入部位处。

在药物剂型中，化合物可作为其药学上可接受的盐施用。它们也可与其他药物活性化合物适当地联合使用。以下方法和赋形剂仅仅是示例性的，而决不是限制性的。

就口服制剂而言，化合物可单独使用或与适当的添加剂组合使用以制备片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，例如与常规添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉结合使用；与粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素官能衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶组合使用；与崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠组合使用；与润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁组合使用；并且如果需要的话，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂组合使用。

可通过以下方式将化合物配制成用于注射的制剂：将这些化合物溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂(诸如植物油或其他类似的油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸的酯或丙二醇)中；并且如果需要的话，将这些化合物与常规添加剂(诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)一起使用。

这些化合物可用于要通过吸入施用的气溶胶制剂中。例如，可将化合物配制成加压的可接受推进剂，诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。

此外，这些化合物可通过与多种碱(诸如乳化碱或水溶性碱)混合而制成栓剂。化合物可通过栓剂经直肠施用。栓剂可包含媒介物，诸如可可脂、卡波蜡(carbowax)和聚乙二醇，该媒介物在体温下熔化，但在室温下固化。

可提供用于口服或直肠施用的单位剂型，诸如糖浆剂、酏剂和混悬剂，其中每个剂量单位(例如茶匙、药匙(tablespoonful)、片剂或栓剂)含有预定量的组合物。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可包含在作为无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液的组合物中的化合物，其中每种剂量单位，例如mL或L，含有预定量的含有这些化合物中的一种或多种化合物的组合物。

本公开还提供了在一个或多个容器中包含姜黄素和ω-3脂肪酸的产品盒。在一些实施方案中，这些化合物中的一种或多种化合物可以是分离的化合物。

在产品盒的一个实施方案中，姜黄素和ω-3脂肪酸可以一种或多种预包装的单位剂型一起提供，例如在各自包含干粉的单独容器中提供，使得每个容器包含一种预包装的单位剂型。

在另一个实施方案中，产品盒可包含多种用于混合在一起以形成一种或多种本文所公开的组合物的组合物。例如，产品盒可在相对于彼此的单独容器中包含两种或更多种干燥粉末，单独的粉末各自包含最终单位剂型的一部分。作为此类实施方案的非限制性示例，产品盒可包含容纳姜黄素的一个或多个第一容器，并且还可包含容纳ω-3脂肪酸的一个或多个第二容器。可将第一容器中的一个第一容器的内容物与第二容器中的一个第二容器的内容物混合以形成组合物的单位剂型的至少一部分。

以下非限制性实施例提供了科学数据，这些数据发展并支持施用姜黄素和ω-3脂肪酸的组合以增加细胞能量产生并从而增加随年龄增长而减弱的不同组织诸如肌肉的功能的概念。

老年大鼠是评估营养干预对年龄相关的衰退的效果的良好模型。在本发明人所使用的该模型中，20个月大的大鼠用正常饮食或用补充有姜黄素和n-3脂肪酸(n-3FA)的相同饮食单独地或组合地喂养1个月。通过比色法测量的柠檬酸合酶和线粒体呼吸复合物活性在姜黄素和n-3FA组中协同增强，表明线粒体能量产生更好。同时，在相同治疗组中，通过蛋白质印迹测量的MFN2/DRP1表达比(线粒体融合/断裂)协同增加(图1至图3)。

图1示出了姜黄素(CUR)、n-3FA(OM3)以及两者的组合(CUR+OM3)对老年大鼠线粒体复合物活性的影响。给20个月大的大鼠喂食对照饮食或补充有姜黄素、n-3FA和两者组合的相同饮食1个月。结果表示为平均值±均值标准误差。CON：对照饮食。CUR：含有姜黄素的对照饮食。OM3：含有n-3脂肪酸的对照饮食。CUR+OM3：含有姜黄素和n-3脂肪酸的对照饮食。

图2示出了姜黄素(CUR)、n-3FA(OM3)以及两者的组合(CUR+OM3)对老年大鼠柠檬酸合酶活性的影响。给20个月大的大鼠喂食对照饮食或补充有姜黄素、n-3FA和两者组合的相同饮食1个月。结果表示为平均值±均值标准误差。CON：对照饮食。CUR：含有姜黄素的对照饮食。OM3：含有n-3脂肪酸的对照饮食。CUR+OM3：含有姜黄素和n-3脂肪酸的对照饮食。

图3示出了姜黄素(CUR)、n-3FA(OM3)以及两者的组合(CUR+OM3)对老年大鼠MFN2/DRP1表达比的影响。给20个月大的大鼠喂食对照饮食或补充有姜黄素、n-3FA和两者组合的相同饮食1个月。结果表示为平均值±均值标准误差。CON：对照饮食。CUR：含有姜黄素的对照饮食。OM3：含有n-3脂肪酸的对照饮食。CUR+OM3：含有姜黄素和n-3脂肪酸的对照饮食。

应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。