用于散装冷冻干燥系统的冷冻干燥室

技术领域

本公开总体上涉及一种用于散装冷冻干燥系统的冷冻干燥室，更具体地，涉及一种冷冻干燥室，该冷冻干燥室包括多个倾斜的水平搁架，该倾斜的水平搁架接收冷冻颗粒，其中冷冻颗粒相对于搁架沿着第一方向和第二方向行进，其中位于干燥室外部的多个振动元件在水平方向上振动相关的搁架，以使冷冻颗粒相对于相关的搁架前进并从一个搁架下降到另一个搁架，并且其中搁架对冷冻颗粒进行加热以促进冷冻颗粒升华以形成粉末形式的冷冻干燥产品。

背景技术

冷冻干燥是从产品中去除通常是水的溶剂或悬浮介质的过程。尽管本公开使用水作为示例性溶剂，但是例如乙醇的其他溶剂也可以在冷冻干燥过程中去除，并且可以通过本公开的方法和设备去除。

在用于去除水的冷冻干燥过程中，产品中的水被冷冻以形成冰，并且在真空下冰被升华且蒸气流到冷凝器。水蒸气在冷凝器上冷凝成冰，然后从冷凝器除去。冷冻干燥在制药工业中特别有用，这是因为在冷冻干燥过程中可以保持产品的完整性，并且可以在较长的时间段内保证产品的稳定性。冷冻干燥的产品通常(但不一定)是生物物质。

药物冷冻干燥通常是无菌过程，其需要冷冻和干燥室内的无菌条件。确保冷冻干燥系统中与产品接触的所有部件都是无菌的，这一点至关重要。

在无菌条件下散装产品的冷冻干燥可以在冷冻干燥机中进行，其中将散装产品放置在托盘中。在图1所示的常规冷冻干燥系统100的一个示例中，将一批产品112放置在冷冻干燥室110内的冷冻干燥器托盘121中。冷冻干燥器搁架123用于支撑托盘121，并根据该过程的需要将热量传递至托盘和产品以及从托盘和产品传递热量。流经搁架123内的导管的传热流体可用于去除或增加热量。

在真空下，将冷冻产品112略微加热以导致产品内的冰升华。由冰的升华产生的水蒸气通过通道115流入冷凝室120中，该冷凝室120包含保持在水蒸气的冷凝温度以下的冷凝盘管或其他表面122。冷却剂穿过盘管122以去除热量，从而导致水蒸气在盘管上冷凝为冰。

在处理过程中，冷冻干燥室110和冷凝室120都通过连接到冷凝室120的排气口的真空泵150保持在真空下。容纳在室110、120内的不能冷凝的气体被真空泵150移除并在较高压力的出口152处排出。

托盘干燥器通常被设计用于无菌小瓶干燥，并且没有被优化以处理散装产品。必须将散装产品手动加载到托盘中，冷冻干燥，然后手动从托盘取出。搬运托盘很困难并有造成液体溢出的风险。产品与托盘之间以及托盘与搁架之间的传热阻力有时会导致不规则的传热。处理后必须将干燥的产品从托盘取出，从而导致产品搬运损失。

因为在大量产品上实施该过程，所以经常发生结块成“蛋糕”的现象，并且需要研磨以得到合适的粉末和均匀的粒度。由于大量产品对加热的阻力以及托盘、产品和搁架之间不良的传热特性，因此周期时间可能会比必要的时间更长。

已经尝试了托盘干燥机的各种替代方案，其通常涉及真空干燥机内的金属对金属移动触点。这些布置在无菌应用中存在问题，这是因为金属对金属的移动触点(例如滑动或滚动)会产生不易消毒的较小的金属颗粒并且因为运动的机械元件(例如轴承和衬套)存在隐藏的表面且难以消毒。

喷雾冷冻已被用作产生颗粒状冷冻散装产品的技术。当前系统的问题包括控制冷冻散装产品中的颗粒大小以及有效地从喷雾液滴中除去热量。

WO 2016/196110 A1提出了一种冷冻干燥机，其处理无菌散装粉末产品。冷冻干燥器通过将产品的雾化喷雾与无菌液氮混合以产生冷冻粉末来冷冻产品。通过使用诸如微波辐射或红外辐射之类的电磁辐射对冷冻粉末进行电介质加热而在容器中冷冻干燥冷冻粉末，并且使用诸如一系列振动搁架之类的可消毒设备连续搅拌冷冻粉末以维持均匀加热并防止结块。

GB1032857A提出了一种通过冷冻干燥生产易于复水的食品的改进方法和设备。具体地，公开了一种含水热敏材料的干燥方法，该方法包括将潮湿的材料快速冷冻至低于其任何部分发生解冻的温度，与低温板冷凝器相邻且不受其限制地在排空的无空气系统中搅拌冷冻材料，同时向该材料提供辐射能以使其中包含的冰晶升华成水蒸气，并使水蒸气在低温板冷凝器上冷凝，系统的电导率大于冰晶升华形成水蒸气的速率，压力保持足够低以防止材料的任何部分解冻，以使得材料呈现吸收能量的变化表面的方式搅动材料。

美国专利No.3058235A提出了一种用于处理散装材料的设备，该设备结合有：框架，其具有不透水的侧壁和底部；多个水平的大致圆形的多孔托盘部分，其安装在框架中的适当位置，以从一个托盘位置输送到下一个托盘位置，每个托盘均具有溢出槽以将材料供给到下一个下部托盘；弹性装置，其用于安装框架并与框架一起形成振动系统，该振动系统适于沿着相对于托盘部分倾斜的路径振动；以及用于将振动力施加到框架以沿该路径产生振动的装置；歧管，其用于多个托盘部分盘；以及用于将调节流体从歧管传递到至少一个托盘下方的空间中以移动通过多孔托盘及其上的材料的装置。

发明内容

在本发明的一方面中，公开了一种用于冷冻干燥系统的冷冻干燥容器，冷冻干燥系统具有冷冻容器，该冷冻容器通过将流体产品的液滴冷冻而产生冷冻产品颗粒。该冷冻干燥容器包括：冷冻干燥室，其具有接收冷冻产品颗粒的干燥室入口；真空端口，通过该真空端口将干燥室排空至第一真空压力；以及干燥室出口。该容器还包括多个倾斜的水平搁架，这些搁架接收冷冻颗粒，其中，搁架在干燥室中在竖直方向上布置，以提供顶部搁架和底部搁架以及在顶部搁架和底部搁架之间的多个搁架，其中每个搁架被布置为使得连续搁架之间的向下斜面在第一方向和第二方向之间交替。另外，容器包括至少一个连接构件，每个连接构件附接至多于一个的搁架，其中，每个连接构件仅附接至具有相同向下倾斜的搁架。此外，容器包括位于干燥室外部的多个振动元件，其中至少一个连接构件被附接到相关联的振动元件，并且其中每个振动元件在基本水平的方向上振动相关联的连接构件和多于一个的搁架，其中搁架对冷冻颗粒进行加热以促进冷冻颗粒的升华，并且搁架同时在水平方向上振动，从而使冷冻颗粒相对于相关的搁架前进并从一个搁架下落到另一个搁架上，以形成粉末状的冷冻干燥产品，该冷冻干燥产品从底部搁架落下并通过干燥室出口排出。

在本发明的另一方面，公开了一种用于冷冻干燥系统的冷冻干燥容器，该冷冻干燥系统具有冷冻容器，该冷冻容器通过冷冻流体产品的液滴而产生冷冻产品颗粒。该容器包括：冷冻干燥室，其具有接收冷冻产品颗粒的干燥室入口；真空端口，通过该真空端口将干燥室排空至第一真空压力；以及干燥室出口。该容器还包括多个倾斜的水平搁架，用于接收冷冻颗粒，其中搁架在干燥室中在竖直方向上布置，以提供顶部搁架和底部搁架以及在顶部搁架和底部搁架之间的多个搁架，其中每个搁架被布置成使得连续搁架之间的向下倾斜在第一方向和第二方向之间交替。此外，该容器包括搁架加热元件，所述搁架加热元件与每个搁架相关，其中搁架加热元件加热相关的搁架，使得每个搁架的温度从顶部搁架到底部搁架逐渐升高。此外，容器包括至少一个连接构件，每个连接构件附接至多于一个的搁架，其中每个连接构件仅附接至具有相同向下倾斜的搁架。多个振动元件位于干燥室的外部，其中至少一个连接构件被附接到相关联的振动元件，并且其中每个振动元件在大致水平方向上使相关联的连接构件和多于一个的搁架振动，其中，所述搁架对冷冻颗粒进行加热以促进冷冻颗粒的升华，并且搁架同时在水平方向上振动，以使冷冻颗粒相对于相关的搁架前进，并从一个搁架下落到一个搁架，以形成粉末状的冷冻干燥产品，该冷冻干燥产品从底部搁架掉落并通过干燥室出口排出。另外，容器包括位于顶部搁架和真空口之间的挡板，其中，挡板防止冷冻颗粒被吸入真空口。

在本发明的替代实施例中，公开了一种形成冷冻干燥产品的方法。该方法包括将流体产品喷射到处于大气压下的冷冻室中以形成冷冻颗粒，并将冷冻颗粒转移到处于大气压下的上中间室中。该方法还包括将上中间室抽真空至第一真空压力，并将冷冻颗粒从上中间室转移至也被排空至第一真空压力的干燥室。另外，该方法包括：一旦将冷冻颗粒转移到干燥室就将上中间室返回到大约大气压，以准备接收下一批冷冻颗粒。此外，该方法包括：在干燥室中提供接收冷冻颗粒的多个倾斜搁架；以及提供至少一个连接构件，每个连接构件附接至多于一个搁架，其中每个连接构件仅附接至具有相同向下倾斜的搁架。然后使搁架振动以移动冷冻颗粒，使得能够均匀加热冷冻颗粒，并使冷冻颗粒从顶部搁架前进到底部搁架。然后在振动的同时加热冷冻颗粒，以使冷冻颗粒中的冷冻液体升华以产生蒸气并形成粉末形式的冷冻干燥产品。该方法还包括提供至少两个冷凝单元，其中一个冷凝单元用于收集蒸汽，同时将冰从已经达到冰容量的另一冷凝单元去除，以使得系统能够连续运行。然后将冷冻干燥产品从干燥室转移到排空至第一真空压力的下中间室。另外，该方法包括使下中间室返回到大约大气压，将冷冻干燥产品从下中间室转移到干燥产品收集罐或料斗给料器中，并将下中间室排空至第一真空压力以准备接收下一批冻干产品。

本领域技术人员可以以任何组合或子组合的方式联合或分别应用本发明的各个特征。

附图说明

在下面的详细描述中结合附图进一步描述本发明的示例性实施例，其中：

图1描绘了常规的冷冻干燥系统。

图2是根据本发明的一方面的散装冷冻干燥系统的示意图。

图3A和3B分别是根据本发明一方面的冷冻容器的内部的侧视图和俯视图。

图4是冷冻干燥容器和干燥室的内部视图。

图5是冷冻颗粒相对于干燥室中的搁架的示例性路径。

图6A和6B示出了根据本发明一方面的形成冷冻干燥产品的方法。

具体实施方式

尽管这里已经详细示出和描述了结合本公开的教导的各种实施例，但是本领域技术人员可以容易地设计出仍然结合这些教导的许多其他变化的实施例。本公开的范围在其应用中不限于在说明书中阐述或在附图中示出的示例性实施例的构造和布置的细节。本公开包含其他实施例，并且以各种方式被实践或执行。同样，应当理解，本文所使用的措词和术语是出于描述的目的，而不应被认为是限制性。本文中“包括”、“包含”或“具有”及其变体的使用意在涵盖其后列出的项目及其等效物以及附加项目。除非另有说明或限制，否则术语“安装”、“连接”、“支撑”和“联接”及其变体被广泛使用，并且涵盖直接和间接的安装、连接、支撑和联接。此外，“连接”和“联接”不限于物理或机械连接或联接。

在本公开的一个方面，描述了系统和方法，其用于以有效方式冷冻干燥无菌散装流体产品而不损害产品的无菌质量，同时还提高了产品产量。另外，本公开的系统和方法针对提供粉末形式的干燥产品的优化的散装冷冻干燥。

所述过程和设备可有利地用于干燥需要无菌或灭菌处理的散装流体药物产品，例如注射剂。在这方面，重要的是冷冻干燥系统中与产品接触的所有部件都是灭菌的。然而，该方法和设备也可以用于处理不需要无菌处理但需要在保持结构的同时除去水分并且需要所得干燥产品为粉末形式的材料。例如，可以使用所公开的技术来生产用作超导体或用于形成纳米颗粒或微电路散热器的陶瓷/金属产品。

本文描述的方法可以部分地由与以下描述的处理设备结合使用的至少一个工业控制器和/或计算机来执行。在实施例中，散装冷冻干燥系统200(图2)包括控制器205A和205B，其分别控制阀222、236、270、336、338和210、310、312、314、316的打开和关闭。该设备由可编程逻辑控制器(PLC)控制，该控制器具有用于阀、电机等的操作逻辑。通过个人计算机(PC)提供与PLC的接口。PC将用户定义的配方或程序加载到PLC上以运行。PLC将运行的历史数据上传到PC进行存储。PC也可用于手动控制装置，执行特定步骤，例如冷冻、除霜、就地蒸汽等。

PLC和PC包括中央处理器(CPU)和存储器，以及通过总线连接到CPU的输入/输出接口。PLC通过输入/输出接口连接到处理设备，以从监测设备各种状况(例如温度、位置、速度、流量等)的传感器接收数据。PLC还连接到作为设备一部分的操作装置。

存储器可以包括随机存取存储器(RAM)和只读存储器(ROM)。存储器还可以包括可移除介质，例如磁盘驱动器、磁带驱动器等或其组合。RAM可以用作存储在CPU中的程序执行期间使用的数据的数据存储器并且用作工作区域。ROM可以用作用于存储包括在CPU中执行的步骤的程序的程序存储器。程序可以驻留在ROM上，并且可以存储在PLC或PC中的可移除介质或任何其他非易失性计算机可用介质上作为存储在其上的可由CPU或其他处理器执行的计算机可读指令，以执行本文公开的方法。

在图2中示出了根据本发明的一个方面的散装冷冻干燥系统200。该系统200包括：散装流体产品源202，例如液体产品；以及具有产品储存器206的产品容器204。产品源202和产品储存器206通过提供产品源202和产品储存器206之间的流体连通的流体通路或导管208连接。导管208包括阀210，该阀210控制诸如液体产品的流体产品212流入产品储存器206。产品容器204还包括第一压力传感器214，该第一压力传感器214测量当将产品212引入产品储存器206时形成的产品212的静压头。在实施例中，第一压力传感器214可以是差压传感器(DPT)，其基于产品储存器206中的储存器压力的变化提供产品212在产品储存器206中的液位读数。用产品212部分或完全填充产品储存器206，直到第一压力传感器214检测到适合操作喷嘴230的产品212的预定液位为止。可以理解，可以使用其他装置或传感器来确定产品储存器206中的产品212的量或水平。产品储存器206还通过连接在流体源216和产品储存器206之间的流体导管218与无菌调节流体源216(例如氮气(N

系统200还包括具有至少一个基本竖直的喷嘴230(参见图3A)的冷冻容器228，该喷嘴230延伸穿过冷冻容器228的顶壁232。冷冻容器228和喷嘴230位于产品容器206的下方。包括阀236的流体导管234连接在产品容器206和喷嘴230的入口端238之间。当阀236打开时，产品212由于重力而从产品容器206通过阀236向下流入喷嘴入口端238。然后将产品212从喷嘴230的出口端240以均匀连续液滴242的形式喷出，该液滴如将描述的那样向下流到冷冻容器228的冷冻室244(见图3A)中。在一实施例中，喷嘴可以由蓝宝石制成并且包括被构造为产生液滴的压电致动器235，诸如可从瑞士苏黎世的Nisco Engineering AG获得的喷嘴。

在喷出产品212时控制液滴242的尺寸(例如液滴242的直径)是重要的。根据本发明的一个方面，液滴尺寸取决于喷嘴230的至少三个操作参数。参数包括将产品212提供给喷嘴230的压力(即喷嘴压力)以及用于激励喷嘴230的压电致动器的信号的频率和振幅。在此，发明人已经确定，应当为喷嘴230保持预定的恒定喷嘴压力(即，设定点压力)，以产生具有所需的基本均匀尺寸的多个连续的液滴242。在一实施例中，每个液滴的直径约为1mm。喷嘴压力由位于产品储存器206和喷嘴230之间的第二压力传感器246检测。

在产品212的喷射过程中，产品储存器206中的产品212被消耗并且产品储存器206中的产品212的液位降低，从而将喷嘴压力降低到设定点压力之下。根据本发明的一方面，随后将来自流体源216的无菌气体220以合适的气体流量注入到产品储存器206中。气体220推压产品212，从而增加了产品储存器206内的压力并提供了背压。压力的增加补偿了产品212的液位的降低，从而维持了喷嘴230的设定点压力。通过阀222控制或调节注入产品容器206的气体220的气体流量，以提供产品储存器206内的适当压力增加，达到设定点压力。可以根据需要增加气体流量，以补偿产品212的液位的进一步降低并维持喷嘴230的设定点压力。可替代地，可以根据需要减小气体流量以维持设定点压力，从而补偿当产品212被添加到产品储存器206中时可能发生的产品212的液位的增加。因此，压力传感器246提供用于增加或减少注入到产品储存器206中的气体220的气体流量的反馈信息。另外，减振材料237可用于使喷嘴230与周围的振动和/或由振动元件396、398、400、402(见图4)产生的振动隔离，从而保持理想的液滴均匀性。在一实施例中，减振材料237可以是已知的减振材料，或者可以使用诸如柔性卫生法兰的柔性装置。

参照图3A和3B，分别示出了冷冻容器228的内部的侧视图和俯视图。冷冻容器228包括限定冷冻室244的内周壁250。喷嘴出口端240位于冷冻室244的顶部，并以均匀的连续液滴242的形式喷射产品212，液滴242向下流入冷冻室244中。冷冻容器228还包括与内壁250间隔开的外周壁252，以在内壁250和外壁252之间形成具有基本环形形状的空腔254。应当理解，内壁250和外壁252以及腔254可以具有其他形状，例如椭圆形、弓形等。冷冻容器228还包括分别从冷冻容器228的外壁252的底部264和上部266延伸的腔入口260和腔出口262的导管。腔入口260将冷却流体(诸如液氮(LN

在使用中，LN

温度传感器283(例如电阻温度检测器(RTD))位于腔出口262处并监测从腔出口262排放的N

基于被喷射产品的冷冻温度和液滴的体积来选择冷冻区280的高度H。为了容纳具有不同冷冻温度和液滴体积的产品212，可以通过相对于外壁252移动腔入口260或腔出口262或者移动腔入口260和腔出口262两者来增加或减小冷冻区280的高度H。在一实施例中，腔入口260可以相对于外壁252竖直向上移动以减小冷冻区280的高度H。具体地，与腔出口262向下移动减小高度H相比，腔入口260向上移动以减小高度H使得液滴242的冰冻更靠近喷嘴出口端240发生。外壁252可包括多于一个的附接点，用于将腔入口260或腔出口262或这两者附接在外壁252上的不同竖直位置，以移动腔入口260或腔出口262或两者来改变高度H。可替代地，可竖直移动的附接点可用于连接到腔入口260或腔出口262或两者，以改变高度H。

在冷冻颗粒282穿过冷冻区280之后，冷冻颗粒282向下流动通过由内壁250限定的冷冻室出口288。漏斗元件290附接到冷冻容器228。漏斗元件290包括内部通道292，该内部通道292的尺寸从漏斗入口294到漏斗出口296减小，以形成锥形通道292。来自冷冻室出口288的冷冻颗粒282进入漏斗入口294，由锥形通道292向下引导并从漏斗出口296排出。

系统200进一步包括具有上中间室300的上中间容器298、具有冷冻干燥室304(参见图4)的冷冻干燥容器302和具有下中间室308的下中间容器306。冷冻干燥容器302位于上中间容器298下方，下中间容器306位于冷冻干燥容器302下方。阀310和312分别连接在漏斗元件290和上中间容器298之间以及上中间容器298和冷冻干燥容器302之间。阀314和316分别连接在冷冻干燥容器302与下中间室308之间以及下中间室308和干燥产品收集罐318之间。在一实施例中，阀310、312、314和316可以是分体式蝶阀。

另外，系统200包括第一真空泵320，该第一真空泵320通过分别连接在第一真空泵320与第一冷凝单元322和第二冷凝单元324之间的第一真空管线326和第二真空管线328与已知的第一冷凝单元322和第二冷凝单元324流体连通。从干燥室304延伸的干燥室真空管线330连接在分别从第一冷凝单元322和第二冷凝单元324延伸的第一冷凝真空管线332和第二冷凝真空管线334之间。第一冷凝真空管线332和第二冷凝真空管线334分别包括阀336和338。当阀336打开时，干燥室304与第一真空泵320和第一冷凝单元322流体连通。可选地，当阀338打开时，干燥室304与第一真空泵320和第二冷凝单元324流体连通。当阀336打开并且阀338、312、314关闭时，干燥室304被第一真空泵320排空到第一真空压力。可选地，当阀338打开并且阀336、312、314关闭时，干燥室304被排空到第一真空压力。上中间室300通过连接在上中间室300和第二真空泵340之间的第二真空管线342与第二真空泵340流体连通。

在系统200的操作期间，冷冻室244和锥形通道292保持在大约大气压下。在冷冻容器228中一批冷冻颗粒282的产生过程中，阀310是关闭的。一旦批次完成，阀310就被打开，从而使冷冻颗粒282在重力的作用下从漏斗出口296通过阀310向下流入上中间室300。一旦将来自漏斗元件290的冷冻颗粒282转移到上中间室300中，就将阀310关闭。在阀312也关闭的情况下，然后通过第二真空泵340将上中间室300排空到基本上类似于干燥室304中的真空压力(即，第一真空压力)的真空压力。一旦达到第一真空压力，就打开阀312以使冷冻颗粒282在重力的作用下从上中间室300通过阀312向下流入干燥室304。一旦来自上中间室300的冷冻颗粒282被转移到干燥室304中，阀312就关闭。然后，将上中间室300返回至大约大气压，以准备下一批冷冻颗粒282。漏斗元件290、阀310、上中间容器298和阀312可包括至少一个冷却元件(例如硅油冷却套)，其将漏斗元件290、阀310、上中间容器298和阀312冷却至一温度，该温度抑制与漏斗元件290、阀310、上中间容器298和阀312的壁和其他表面接触的冷冻颗粒282的解冻。

参照图4，示出了冷冻干燥容器302和干燥室304的内部视图。干燥室304包括第一侧壁344和第二侧壁346、底壁345和顶壁355，顶壁355包括干燥室入口348，该干燥室入口348如前所述从阀312接收冷冻颗粒282。干燥室304还包括在顶壁355中的真空端口350，真空端口350与干燥室真空管线330流体连通。在系统200的操作期间，干燥室304经由真空端口350被第一真空泵320排空到第一真空压力。干燥室304还包括接收冷冻颗粒282的多个倾斜的搁架352。搁架352在干燥室304中竖直地布置，以提供顶部和底部搁架以及位于顶部和底部搁架之间的多个搁架。每个搁架352均是倾斜的，并且包括第一端部354和与第一端部354相对的第二端部356。如将描述的那样，搁架352加热冷冻颗粒282，以促进冷冻颗粒282的升华。另外，搁架352同时振动，优选地在水平方向412上振动，以使冷冻颗粒282在搁架上相对于彼此移位。这样连续地将冷冻颗粒282重新布置在搁架352上，以使得能够基本均匀地加热冷冻颗粒282并且抑制了产品的结块。另外，水平方向412上的振动导致冷冻颗粒282相对于相关的搁架移动或前进，并且由于重力而从搁架下降到另一搁架，从而最终形成粉末形式的冷冻干燥产品284，所述冷冻干燥产品284通过位于干燥室304的底壁345中的干燥室出口248排出。

在一实施例中，干燥室304可以包括第一搁架358、第二搁架360、第三搁架362、第四搁架364、第五搁架366、第六搁架368、第七搁架370和第八搁架372。应当理解，可以使用更多或更少的搁架352。在成对的搁架之间附接至少一个连接构件(374、376、378、380、382、384、386、386、388)。在一实施例中，第一连接构件374和第二连接构件376附接在第一搁架358和第三搁架362之间，第三连接构件378和第四连接构件380附接在第二搁架360和第四搁架364之间，第五连接构件382和第六连接构件384附接在第五搁架366和第七搁架370之间，第七连接构件386和第八连接构件388附接在第六搁架368与第八搁架372之间。在一实施例中，连接构件374、376、378、380、382、384、386、388可以沿基本竖直的方向定向。

第一搁架358的第一端部354定位在干燥室入口348的下方，以使来自干燥室入口348的冷冻颗粒282通过重力向下流动或下降到第一搁架358的第一端部354上。第一搁架358相对于冷冻干燥容器302的水平轴线390定向，使得第一搁架358的第一端部354高于第二端部356以在第一方向392上形成向下的斜面。第二搁架360位于第一搁架358的下方，使得第二搁架360的第二端部356高于第二搁架360的第一端部354，以在与第一方向392相反的第二方向394上形成向下的斜面。第三搁架362(位于第二搁架360下方)、第五搁架366和第七搁架370沿第一方向392向下倾斜。第四搁架364、第六搁架368和第八搁架372沿第二方向394向下倾斜并且分别位于第三搁架362、第五搁架366和第七搁架370下方。第一搁架358、第二搁架360、第三搁架362、第四搁架364、第五搁架366、第六搁架368、第七搁架370和第八搁架372被布置成使得连续的搁架之间的向下斜面在第一方向392和第二方向394之间交替。本质上，第一方向和第二方向彼此相反。在一个实施例中，每个搁架358、360、362、364、366、368、370、372可以相对于水平轴线390以大约5度的角度定向。应该理解，可以使用其他角度。另外，至少一个搁架可以相对于其他搁架具有不同的角度。

第二搁架360、第四搁架364、第六搁架368和第八搁架372的第二端部356在基本水平的方向412上延伸超过前一个搁架(即，第一搁架358、第三搁架362、第五搁架366和第七搁架370)的第二端部356，使得通过重力从第一搁架358、第三搁架362、第五搁架366和第七搁架370的第二端部356落下的冷冻颗粒282分别被第二搁架360、第四搁架364、第六搁架368和第八搁架372的第二端部356接收。此外，第三搁架362、第五搁架366和第七搁架370的第一端部354在基本水平的方向412上延伸超过前一个搁架(即，第二搁架360、第四搁架364和第六搁架368)的第一端部354，使得通过重力从第二搁架360、第四搁架364和第六搁架368的第一端部354掉落的冷冻颗粒282分别被第三搁架362、第五搁架366和第七搁架370的第一端部354接收。

第一连接构件374、第三连接构件382、第四连接构件380和第八连接构件388分别通过第一驱动轴404、第二驱动轴406、第三驱动轴408和第四驱动轴410附接或连接到位于冷冻干燥容器228外部的第一振动元件396、第二振动元件398、第三振动元件400和第四振动元件402，所述驱动轴分别延伸穿过第一侧壁344和第二侧壁346。波纹管装置可用于基本覆盖驱动轴404、406、408、410中的每一个。根据本发明的一方面，振动元件396、398、400、402在冷冻干燥容器228外部的位置，每个驱动轴404、406、408、410使用相应的波纹管装置保持干燥室304内的无菌环境。当激活时，第一振动元件396、第二振动元件398、第三振动元件400和第四振动元件402引起第一驱动轴404、第二驱动轴406、第三驱动轴408和第四驱动轴410分别在水平方向412上振动，这又分别导致第一搁架358和第三搁架362、第五搁架366和第七搁架370、第二搁架360和第四搁架364、第六搁架368和第八搁架372沿着水平方向412振动。在一实施例中，振动元件396、398、400、402可以是已知的电磁、气动、液压或电子驱动或其组合。可选地，可以将振动元件直接附接到每个搁架358、360、362、364、366、368、370、372。因此，附接的一对搁架358和362、360和364、366和370、368和372中的每个搁架均沿相同方向倾斜，并且搁架对360和364、366和370分别位于沿不同方向倾斜的搁架的上方和下方。附接的一对搁架358和362、360和364、366和370、368和372的每个搁架分别通过单个振动元件396、398、400、402一起振动。

当搁架358、360、362、364、366、368、370、372通过振动元件396、398、400、402水平振动时，每个搁架358、360、362、364、366、368、370、372在第一方向392和第二方向394上的向下倾斜方向有助于将冷冻颗粒282和/或冷冻干燥产品284从第一搁架358按顺序移动到第八搁架372。然后将冷冻干燥产品284从第八搁架372沉积到干燥室出口248。参考图5，示出了冷冻颗粒282相对于第二搁架360的示例性路径414。第二搁架360在水平方向412上的振动导致冷冻颗粒282被抛到或被升起到第二搁架360的表面416上方。第二搁架360的水平振动与第二搁架360的倾斜定向相结合使冷冻颗粒282相对于第二搁架360在第二方向394上从第二端部356前进到第一端部354。

返回参考图4，现在将描述冷冻颗粒282从第一搁架358到第八搁架372的运动。应当理解，冷冻颗粒282可以在到达第八搁架372之前形成为冷冻干燥产品284。根据本发明的一个方面，以下对冷冻颗粒运动的描述也适用于冷冻干燥产品284的运动。在振动期间，冷冻颗粒282从第一搁架358按顺序运动到第八搁架372。具体地，从干燥室入口348在第一搁架358的第一端部354处接收的冷冻颗粒282在第一方向392上朝向第二端部356前进，并且随后由于重力而从第二端部356下落到第二搁架360的第二端部356上。然后，冷冻颗粒282在第二方向394上朝向第二搁架360的第一端部354前进，并且随后由于重力而从第一端部354下落到第三搁架362的第一端部354。

冷冻颗粒282相对于其余搁架362、364、366、368、370和372的运动对应于第一搁架358和第二搁架360的运动。对于第三搁架362和第四搁架364，冷冻颗粒282相对于第三搁架362在第一方向392上朝向第二端部356前进，并由于重力而下落到第四搁架364的第二端部356并沿着第二方向394在第四搁架364上朝向第一端部354移动，并通过重力落到第五搁架366的第一端部354上。对于第五搁架366和第六搁架368，冷冻颗粒282相对于第五搁架366在第一方向392上朝向第二端部356前进，通过重力落在第六搁架368的第二端部356上，在第六搁架368上沿着第二方向394朝向第一端部354前进，并因重力作用掉落在第七搁架370的第一端部354上。对于第七搁架370和第八搁架372，冷冻颗粒282相对于第七搁架370在第一方向392上向第二端部356移动，在重力作用下掉落到第八搁架372的第二端部356上，在第八搁架372上沿着第二方向394上朝向第一端部354前进并由于重力而掉落到阀314上。

如上所述，当干燥室304处于真空状态时，同时加热每个搁架358、360、362、364、366、368、370、372，以当冷冻颗粒282振动并从一个搁架下落到另一个搁架时加热冷冻颗粒282并促进冷冻颗粒282的升华。在一个实施例中，每个搁架358、360、362、364、366、368、370、372通过挠性软管或导管420连接到传热流体源418，该软管或导管420提供相关联的传热流体源418与相关搁架358、360、362、364、366、368、370、372之间的流体连通。在本发明的一个方面，每个搁架358、360、362、364、366、368、370、372经由相关的传热流体导管420接收来自相关传热流体源418的传热流体。每个导管420均可包括第一基本竖向导管区段422和第二基本竖向导管区段424，第一基本竖向导管区段422和第二基本竖向导管区段424具有附接到相关联的传热流体源418和相关联的搁架358、360、362、364、366、368、370、372的第一连接端426和第二连接端428。弯曲的导管区段430位于第一竖向导管区段422和第二竖向导管区段424之间，以形成基本为U形的导管420。每个导管420定向成与相关搁架的振动方向(即，水平方向412)相符，使得每个导管420的U形提供额外的长度，以在振动期间适应相关搁架358、360、362、364、366、368、370、372的水平位移。

根据本发明的一方面，由相应的搁架358、360、362、364、366、368、370、372接收的传热流体增加热量，使得每个搁架358、360、362、364、366、368、370、372的温度从第一搁架358到第八搁架372逐渐增加。例如，第一搁架358可以保持在﹣40摄氏度，并且每个后续搁架的温度可以增加例如10摄氏度。因此，每个搁架358、360、362、364、366、368、370、372使冷冻颗粒282暴露于逐渐升高的温度，以在冷冻颗粒282振动并从在搁架之间向下移动时促进冷冻颗粒282的升华。这形成粉末形式的冷冻干燥产品284，其最终通过重力从第八搁架372的第一端部354朝着阀314下落。可选地，每个搁架358、360、362、364、366、368、370、372可以由电加热器、电磁能源或其他已知的加热元件加热。

当产品212中的冷冻液体升华时，蒸汽被第一真空泵320经由干燥室真空管线330从干燥室304中抽出并且当阀336打开时被收集在第一冷凝单元322中。第一冷凝单元322和第二冷凝单元324中的冷却的冷凝表面收集蒸汽。在水蒸气的情况下，蒸气在冷凝表面上凝结为冰。例如，冷凝表面可以包括保持在水蒸气的冷凝温度之下的冷凝盘管。冷却剂穿过盘管122以除热，从而导致水蒸气在盘管上冷凝为冰。

当达到第一冷凝单元322的冰容量时，关闭阀336并且打开阀338以允许蒸气被收集在第二冷凝单元324中。然后，同时从第一冷凝单元322中去除冷凝的冰，使得当第二冷凝单元324达到其冰容量时，第一冷凝单元322可以再次用于收集蒸气。当第一冷凝单元322再次达到其容量时，重复前述的过程：切换到第二冷凝单元324以收集蒸气，与此同时从第一冷凝单元322除冰。根据本发明的一方面，第一冷凝单元322或第二冷凝单元324可用于收集蒸气，同时从不被使用的冷凝单元中除冰(即，例如，在从第二冷凝单元324除冰的同时蒸气被收集在第一冷凝单元322中，或者在从第一冷凝单元322除冰的同时使用第二冷凝单元324收集蒸汽)，以实现系统200的连续操作。在一实施例中，多于两个的冷凝单元可用于收集蒸汽。

干燥室304还包括位于真空端口350和第一搁架358之间的挡板432。挡板432的取向可以类似于第一搁架358的取向。如前所述，搁架的振动使冷冻颗粒282被抛到或升到相应搁架的表面上方。挡板432用于抑制冷冻颗粒282被第一真空泵320不期望地吸入真空端口350。挡板432通过冷却元件(例如硅油冷却套)保持充分冷却，以防止与挡板432接触的任何冷冻颗粒282解冻。此外，挡板432将冷冻颗粒282与干燥室304的较热区域隔离开。

再次参照图3，下中间室308通过连接在下中间室308和第二真空泵340之间的第三真空管线434与第二真空泵340流体连通。关闭阀314和316时，通过第二真空泵340将下中间室308排空至第一真空压力。如前所述，一旦从第八搁架372接收到一批冷冻干燥产品284，就打开阀314，从而导致冷冻干燥产品284在重力作用下向下流动到下中间室308中。一旦将该批冷冻干燥产品284转移到下中间室308中，阀314就关闭并且下中间室308返回到大约大气压。然后打开阀316，以使冷冻干燥产品284能够通过重力作用排放到干燥产品收集罐318(例如无菌不锈钢容器)中。冷冻干燥产品284然后可以用于填充诸如小瓶、注射器等的容器以进行运输。可选地，可以将冷冻干燥产品284沉积到料斗进料器中而不使用收集罐318，该料斗进料器用作进料器，将冷冻干燥产品284直接填充到小瓶、注射器等中。此外，下中间室308被排空至第一真空压力以准备接收下一批冷冻干燥产品284。

参照图6A和6B，示出了根据本发明一方面的形成冷冻干燥产品284的方法436。在步骤438，将流体产品212喷射到处于大约大气压下的冷冻室244中以形成冷冻颗粒282。在步骤440，然后将冷冻颗粒282转移到处于大约大气压下的上中间室300中。在步骤442，将上中间室300排空至第一真空压力。在步骤444，将冷冻颗粒282从上中间室300转移到干燥室304，该干燥室304也被排空至第一真空压力。在步骤446，一旦冷冻颗粒282被转移到干燥室304，上中间室300就返回到大约大气压下，以为接收下一批冷冻颗粒282做准备。方法436还包括在步骤448在接收冷冻颗粒282的干燥室304中提供倾斜的搁架352。在步骤450，搁架352振动以移动冷冻颗粒282，从而使得能够均匀加热冷冻颗粒282并使冷冻颗粒282从顶部搁架358前进至底部搁架372。在振动的同时，在步骤452冷冻颗粒282被加热以引起冷冻液体的升华以产生蒸汽并形成粉末形式的冷冻干燥产品284。在步骤454，提供了至少两个冷凝单元322，324，其中使用一个冷凝单元收集蒸汽，同时从已经达到冰容量的另一冷凝单元除冰，以使得系统200能够连续运行。然后在步骤456将冷冻干燥产品284从干燥室304转移至排空到第一真空压力的下中间室308。在步骤458，将下中间室308返回到大约大气压。然后，在步骤460，将冷冻干燥产品284从下中间室308转移到干燥产品收集罐或料斗给料器318中。在步骤462，将下中间室308排空至第一真空压力，以准备接收下一批冷冻干燥产品284。

因此，根据本发明的方面的冷冻干燥系统200能够进行连续的冷冻干燥过程。另外，根据本发明的方面制造的冷冻干燥产品284在不使用托盘干燥机的情况下制造，在托盘干燥机中将散装产品手动装载到托盘中，冷冻干燥，然后从托盘中手动取出。根据本发明的方面制造的冷冻干燥产品284不需要研磨即可获得合适的粉末尺寸和均匀性。此外，本发明的方面提供了一种用于在受控的无菌环境中处理大量无菌材料的改进的技术。

尽管已经示出和描述了本公开的特定实施例，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以做出各种其他改变和修改。因此，意在在所附权利要求中覆盖在本公开的范围内的所有这样的改变和修改。