2,3,5,5-四取代-4-羰基咪唑环硝酮化合物、制备方法及用途

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种2,3,5,5-四取代-4-羰基咪唑环硝酮化合物、制备方法及用途。

背景技术

硝酮，即亚胺的氮氧化物，在有机合成中有着广泛的应用：一方面，其具有强氧负性，能够与金属离子配位并极化C＝N键，有效地增强亲电反应性，是优异的亲电底物，能够与各类亲核试剂反应；另一方面，其具有1,3-偶极特性，能够作为偶极试剂与烯烃、共轭烯烃及联烯等亲偶极体发生1,3-偶极环加成反应。

根据硝酮的结构能够将其分为链状硝酮与环状硝酮。其中，环状硝酮在天然产物中广泛存在(Merino P,et al.,Synlett,2000,(4):442-454.)，可以作为合成子广泛参与各类[1,3]-偶极环加成反应以及各类亲核加成反应(Carmona D,et al.,J.Am.Chem.Soc.2005,127(38):13386-13398.；Yutaka U,et al.,Tetrahedron,1996,7(1):53-56.)；同时在制备氮杂环化合物(Brandi A,et al.Chem.Eur.J.2009,15(32):7808-7821.；Parmeggiani C,et al.Chem.Eur.J.2013,19(32):10595-10604.)、治疗性免疫自旋诱捕剂(Floyd R A,et al.Free Radical Biology and Medicine,2013,62,145-156.；Floyd R A,et al.Free Radical Biology and Medicine,2008,45(10):1361-1374.)中也有一定应用。

常见的环状硝酮的合成方法有三种：

(1)使用无机碱催化合成环状硝酮

Chiba(Peng X,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53(7):1959-1962.)课题组在2014年报道了无机碱K

(2)使用氧化剂氧化合成环状硝酮

2015年，Andrea Goti(Matassini C,et al.Org.Lett.2015,17(16):4082-4085.)课题组报道了使用高价碘试剂作为氧化剂将N,N-二取代羟胺氧化为相应的环状硝酮的反应，其中IBX为最佳氧化剂，可以高效的氧化非对称羟胺，区域选择性地提供具有独特潜力的硝酮。

(3)使用过渡金属催化合成环状硝酮

2011年，Chepuri V.Ramana(Kumar C V S,et al.,Org.Lett.2014,16(18):4766-4769.)等人报道了金催化的2-硝基芳炔氧化还原反应生成螺旋-假吲哚基骨架的环状硝酮。

2006年，Astrid Pernet-Poil-Chevrier等人(A.Pernet-Poil-Chevrier et al.,Tetrahedron:Asymmetry,2006,17：1969–1974.)尝试使用α-氨基酰胺作为原料合成了一类环状硝酮，并将其应用于合成各类α,α-双取代氨基酸，其合成路线如下所示：

2009年，Maryse Thiverny等人(Maryse Thiverny et al.,Org.Biomol.Chem.,2010,8,864–872)使用同样的方法合成一类环状硝酮MiPNO，并将其应用于各类环加成反应之中。随后为得到纯的对映体环状硝酮产物，在2011年，Maryse Thiverny提出了一种消旋体拆分方法，合成硝酮前体羟胺之后，其尝试使用手性拆分试剂Moc-L-Phe-OH和O,O-二苯甲酰基-L-酒石酸对其进行拆分，进而得到纯对映异构体的羟胺产物，氧化后即得光学纯的MiPNO，拆分过程如下所示：

采用上述方法合成光学纯的MiPNO的方法，需要先合成消旋体，再对消旋体进行拆分，反应过程复杂，难以大量推广。

综上，现有技术均未能简单有效地合成具有手性结构的环状硝酮。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种新型的(手性)环状硝酮化合物，该(手性)环状硝酮化合物与现有的硝酮具有不同的结构及不同的反应位点。

本发明的第二目的在于提供上述(手性)环状硝酮化合物的制备方法，该制备方法具有原料廉价易得、合成过程简单、反应条件温和、合成路线短、成本低等优势。

本发明的第三目的在于提供上述(手性)环状硝酮化合物在化学合成领域应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种2,3,5,5-四取代-4-羰基咪唑环硝酮化合物，包括式Ⅰ所示的消旋体和所有可能的手性异构体：

式Ⅰ中：

R

优选的，式I所示化合物包括式DL-I、式(R)-I、式(S)-I所示化合物：

式DL-I、式(R)-I、式(S)-I中：

R

优选地，上述R

C

具体的，所述C

上述式I化合物的制备方法，合成步骤如下：

步骤一：以手性或者消旋体季碳氨基酸或季碳氨基酸盐II为原料，在溶剂S

步骤二：以化合物III为原料，在溶剂S

步骤三：以化合物IV为原料，在溶剂S

步骤四：以化合物V为原料，在溶剂S

当式II化合物为手性体时，式I化合物为对应的手性体；

当式II化合物为消旋体时，式I化合物为对应的消旋体。

上述制备方法中：溶剂S

其中，芳烃优选为甲苯、卤代烷优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷、醚类优选为乙二醇二甲醚或四氢呋喃或甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环、酯类优选为乙酸乙酯或乙酸丁酯、腈类优选为乙腈。

上述反应中：溶剂S

上述反应中：温度T

上述反应中：步骤四中氧化剂选自间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、MnO

式I化合物的用途，至少包括如下用途之一：

(1)作为硝酮合成子、手性硝酮合成子、模板或手性模板参与有机反应；

(2)在生物系统的电子顺磁共振研究中用作自由基自旋陷阱；

(3)作为治疗性免疫自旋诱捕剂；

(4)用于液晶材料中；

(5)用于顺磁性修饰剂中。

本发明的有益效果为：

(1)本发明提供的(手性)环状硝酮化合物与现有的硝酮具有不同的结构及不同的反应位点，是一类非常重要的含氮杂环化合物，可以作为新型(手性)硝酮合成子以及(手性)模板，能够参与各种有机反应合成新的(手性)物质；在生物系统的电子顺磁共振(EPR)研究中可用作自由基自旋陷阱；在制备氮杂环化合物、治疗性免疫自旋诱捕剂、液晶材料和顺磁性修饰剂中也有广泛作用。

(2)本发明的(手性)环状硝酮化合物的制备方法，具有原料廉价易得、合成过程简单、反应条件温和、合成路线短、成本低等优势。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合具体实施例对本发明进行进一步的说明。实施例中未表注具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或一起未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。本说明书中公开的所有特征，除了互相排斥的特征或/和步骤以外，均可以以任何方式组合。

下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

本实例提供了一种2-苯基3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮化合物及其制备方法。

合成路线为：

制备过程为：

步骤一：向反应器中加入原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐0.50g(1.8mmol)并将其与15mL四氢呋喃混合，搅拌使固体悬浮于体系之中；将1.33g(4.5mmol)三光气投入反应体系中搅拌，随后升温回流7h。反应体系开始为乳白色悬浮液，随反应进行逐渐变为均相；冷却至室温，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1-1:2]纯化得到0.41g(1.53mmol)纯白色固体N-羧基氨基酸酐，收率85％。

步骤二：称量0.50g(1.89mmol)N-羧基氨基酸，并将其溶解于20mL二氯甲烷中，冰水浴下向体系中滴加0.23g(2.27mmol)三乙胺，搅拌15min后向其中一次性加入0.15g(2.27mmol)甲胺盐酸盐，升至室温，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)；过滤除去不溶性的盐酸盐，随后用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，分液除水后减压除去溶剂即得0.47g(1.85mmol)淡黄色油状液体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸甲酰胺，收率98％。

步骤三：将上一步开环反应得到的0.47g(1.85mmol)氨基酰胺溶解于10mL甲醇之中，随后加入0.44g(3.70mmol)苯甲醛与0.0350g(0.185mmol)TsOH·H

步骤四：将所得的0.51g(1.52mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-苯基咪唑啉酮溶解于10ml CHCl

其表征数据为：

实施例2

将实施例1中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-苯基3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例3

将实施例1中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-苯基3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例4～实施例10

将实施例1中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例11～实施例17

将实施例1中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例18-实施例24

将实施例1中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例25-实施例30

将实施例1中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例31-实施例33

将实施例1中的氧化剂mCPBA换为MnO

实施例34

基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换为对甲氧基苯甲醛0.56g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.58g(1.57mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率85％。

步骤四：向常用反应器中加入所得的0.58g(1.57mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑啉酮，将其溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.43g(1.90mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率80％。

其表征数据为：

实施例35

基于实施例34，将实施例34中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例36

基于实施例34，将实施例34中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例37-43

基于实施例34，将实施例34中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例44-50

基于实施例34，将实施例34中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例51-57

基于实施例34，将实施例34中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例58-63

基于实施例34，将实施例34中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例64-66

基于实施例34，将实施例34中的氧化剂mCPBA换为MnO

实施例67

基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换为邻甲氧基苯甲醛0.56g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.60g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率88％。

步骤四：向常用反应器中加入上一步所得的(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)咪唑啉酮0.55g(1.48mmol)溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.41g(1.78mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率79％。

其表征数据为：

实施例68

基于实施例67，将实施例67中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例69

基于实施例67，将实施例67中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例70-76

基于实施例67，将实施例67中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例77-83

基于实施例67，将实施例67中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例84-90

基于实施例67，将实施例67中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例91-96

基于实施例67，将实施例67中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例97-99

基于实施例67，将实施例67中的氧化剂mCPBA换为MnO

实施例100

基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位间甲氧基苯甲醛0.56g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.60g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率88％。

步骤四：向常用反应器中加入上一步所得的0.60g(1.63mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(3-甲氧基苯基)咪唑啉酮，并将其溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.45g(1.96mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率86％。

其表征数据为：

实施例101

基于实施例100，将实施例100中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例102

基于实施例100，将实施例100中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例103-109

基于实施例100，将实施例100中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例110-116

基于实施例100，将实施例100中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例117-123

基于实施例100，将实施例100中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例124-129

基于实施例100，将实施例100中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例130-132

基于实施例100，将实施例100中的氧化剂mCPBA换为MnO

实施例133

基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位3,4,5-三甲氧基苯甲醛0.77g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.70g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率88％。

步骤四：向常用反应器中加入上一步所得的(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑啉酮0.60g(1.50mmol)，并将其溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.41g(1.80mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率83％。

其表征数据为：

实施例134

基于实施例133，将实施例133中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例135

基于实施例133，将实施例133中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例136-142

基于实施例133，将实施例133中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例143-149

基于实施例133，将实施例133中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例150-156

基于实施例133，将实施例133中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例157-162

基于实施例133，将实施例133中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例163-165

基于实施例133，将实施例133中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例166

基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位3,4,5-三甲氧基苯甲醛0.77g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.70g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率88％。

步骤四：向常用反应器中加入上一步中所得的0.70g(1.63mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉酮溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.45g(1.96mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率84％。

其表征数据为：

实施例167

基于实施例166，将实施例166中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例168

基于实施例166，将实施例166中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例169-175

基于实施例166，将实施例166中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例176-182

基于实施例166，将实施例166中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例183-189

基于实施例166，将实施例166中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例190-195

基于实施例166，将实施例166中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例196-198

基于实施例166，将实施例166中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例199

基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位对甲基苯甲醛0.50g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.56g(1.57mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率85％。

步骤四：向常用反应器中加入上一步中所得的0.56g(1.57mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑啉酮，并将其溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.43g(1.90mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(4-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率80％。

其表征数据为：

实施例200

基于实施例199，将实施例199中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(4-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例201

基于实施例199，将实施例199中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(4-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例202-208

基于实施例199，将实施例199中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例209-215

基于实施例199，将实施例199中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例216-222

基于实施例199，将实施例199中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例223-228

基于实施例199，将实施例199中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例229-231

基于实施例199，将实施例199中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例232

基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位间甲基苯甲醛0.50g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.58g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率88％。

步骤四：向常用反应器中加入上一步中所得的0.58g(1.63mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑啉酮，并将其溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.45g(1.96mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(3-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率84％。

其表征数据为：

实施例233

基于实施例232，将实施例232中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(3-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例234

基于实施例232，将实施例232中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(3-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。

实施例235-241

基于实施例232，将实施例232中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例242-248

基于实施例232，将实施例232中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例249-255

基于实施例232，将实施例232中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例256-261

基于实施例232，将实施例232中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

实施例262-264

基于实施例232，将实施例232中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。

以上实施例中，任一反应步骤的产物均可累计。

本发明不限于上述实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下做出的结构变化，凡是与本发明具有相同或者相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。