作为血清素能药物的用于治疗与之相关的疾病的吲哚衍生物

相关申请

本申请要求2021年3月2日提交的共同待决的美国临时专利申请号63/155,634的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本申请涉及通式(I-B)的3-氨基-吲哚衍生物，其用于在精神病学、神经生物学和药物治疗领域中治疗通过激活血清素受体来治疗的不同病症，例如精神疾病和神经疾病。本申请还包括制备式(I-B)化合物和相应中间体的方法。

背景技术

精神健康障碍或精神疾病是指范围广泛的病症，包括但不限于抑郁症、焦虑症和恐慌症、精神分裂症、进食障碍、物质滥用、创伤后应激障碍、注意力缺陷/多动性障碍和强迫症。症状的严重程度各不相同，以至于一些人经历了妨碍正常社会功能的衰弱性疾病，而另一些人则在其一生中间歇性地反复发作。尽管精神疾病的表现和诊断标准在一定程度上是不同的，但在这些疾病中存在共同的内在表型，并且经常存在并存病。具体来说，存在与情绪、认知和行为改变相关的表型性内在表型。令人感兴趣的是，许多这些内在表型也延伸到神经病症。例如，在患有注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、进食障碍、物质滥用、精神分裂症、抑郁症、强迫症、创伤性脑损伤、脆性X综合征、阿尔茨海默病、帕金森病和额颞叶痴呆的患者中报告了注意力缺陷。

许多精神健康障碍以及神经病症都受到大脑血清素能系统的改变、功能障碍、退化和/或损伤的影响，这可以部分解释神经精神疾病和神经疾病中常见的内在表型和并存病。许多调节血清素能功能的治疗剂是可商购的，包括血清素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂，而且，虽然主要开发用于抑郁症，这些治疗剂中的许多用于多种医学适应症，包括但不限于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的抑郁症、慢性疼痛、存在性疼痛(existential pain)、双相情感障碍、强迫症、焦虑症和戒烟。然而，在许多情况下，市售的药物与安慰剂相比益处有限，可能需要服用6周的时间才能起作用，并且对某些患者还与多种副作用有关，包括睡眠困难、嗜睡、疲劳、虚弱、血压变化、记忆力问题、消化问题、体重增加和性问题。

由于其法律地位在经过数十年受限的研究之后，致幻剂神经科学领域最近出现了复兴。致幻剂是人类已知的最古老的精神药理学药物类别之一，如果不参考包括人类学、民族药物学、精神病学、心理学、社会学等各个研究领域，就无法完全理解致幻剂。致幻剂(血清素能致幻剂)是一种强大的精神活性物质，其改变感知和情绪并影响许多认知过程。它们通常被认为在生理上是安全的，不会导致依赖或成瘾。它们的起源早于有文字记载的历史，并且在许多社会文化和仪式背景中被早期文化所采用。在几乎同时期发现(5R,8R)-(+)-麦角酸-N,N-二乙基酰胺(LSD，5，方案1)并在大脑中鉴定血清素之后，早期研究主要集中在LSD和其他致幻剂发挥作用的血清素能基础的可能性上。现今有一个共识，即致幻剂是脑血清素5-羟色胺2A(5-HT2A)受体的激动剂或部分激动剂，对在大脑V层新皮质锥体细胞的顶端树突上表达的那些受体特别重要，但也可以以较低的亲和力结合其他受体如sigma-1受体。多年以来，开发了几种有用的啮齿动物模型，以帮助揭示大脑中血清素5-HT2A受体激活的神经化学相关性，并且已采用各种成像技术来鉴定受致幻剂直接影响的关键大脑区域。

致幻剂具有快速起效作用和在其急性效应后很长时间内的长久作用(包括情绪和大脑功能的变化)。长久存在的影响可能源于其独特的受体亲和性，其通过用于调节大脑活动的神经调节系统影响神经传递，即神经可塑性，并且促进细胞存活，具有神经保护作用，并调节大脑神经免疫系统。导致这些长期神经调节变化的机制与表观遗传修饰、基因表达变化以及突触前和突触后受体密度的调节有关。这些以前研究不足的致幻剂药物可以潜在地提供下一代神经治疗药物，其中对治疗耐药的精神和神经疾病例如抑郁症、创伤后应激障碍、痴呆和成瘾可以变得可治疗，并具有通过减弱的药理学风险谱。

尽管人们普遍认为致幻剂药物是危险的，但从生理安全性的角度来看，它们是已知最安全的CNS药物类别之一。它们不会导致成瘾，并且在摄入典型剂量的传统精神病药物如LSD、赛洛西宾(psilocybin)或美司卡林(mescaline)后没有发生过服药过量的死亡(1，方案1)。初步数据表明，在人体中施用致幻剂会产生独特的效果和潜在不良反应，需要适当解决这些问题以最大限度地提高安全性。主要的安全顾虑在实质上很大程度是心理上的，而不是生理上的。躯体的效应各不相同，但相对微不足道，即使在引起强烈精神效应的剂量下也是如此。据频繁报道，当在受控环境中给予赛洛西宾时会引起短暂的延迟性头痛，其发病率、持续时间和严重程度以剂量相关的方式增加[Johnson等人,Drug Alcohol Depend,2012,123(1-3):132-140]。已经发现，重复施用致幻剂会导致耐受性的快速形成，称为快速耐受，这种现象被认为部分是由5-HT2A受体介导的。事实上，一些研究表明，对致幻剂的快速耐受与5-HT2A受体的下调有关。例如，每日施用LSD选择性地降低大鼠脑中的5-HT2受体密度[Buckholtz等人,Eur.J.Pharmacol.,1990,109:421-425.1985；Buckholtz等人,LifeSci.1985,42:2439-2445]。

方案1：美司卡林(1)、DMT(2)、5-MeO-DMT(3)、LSD(4)、赛洛西宾(5)和二甲-4-羟色胺(psilocin)(6)的化学结构

与目前可用的任何治疗方法不同，已知传统致幻剂和解离性致幻剂具有快速起效的抗抑郁和抗成瘾作用。随机临床对照研究证实了传统致幻剂对人的抗抑郁和抗焦虑作用。氯胺酮主要通过其作为NMDA拮抗剂的作用在人体中也具有公认的抗抑郁和抗成瘾作用。伊波加因(Ibogaine)在临床前研究中显示出强大的抗成瘾潜力，并且正处于临床试验的早期阶段，以确定在稳定的人体研究中的功效[Barsuglia等人,Prog Brain Res,2018,242:121-158；Corkery,Prog Brain Res,2018,242:217-257]。

赛洛西宾(4-磷酰氧基-N,N-二甲基色胺(5，方案1)具有化学式C

在人和其他哺乳动物中，赛洛西宾被转化为活性代谢物二甲-4-羟色胺(psilocin)，或称为4-羟基-N,N-二甲基色胺(6，方案1)。二甲-4-羟色胺可能部分或全部产生了赛洛西宾在人和非人动物中的大部分主观和生理效应。最近，对人的赛洛西宾的研究证实了赛洛西宾和二甲-4-羟色胺的5HT2A活性，并为通过5HT2A活性和对其他血清素受体可能的活性而对多巴胺的间接影响提供了一些支持。事实上，其他受体参与致幻剂作用的最一致的发现是5-HT1A受体。这对于色胺和LSD尤其如此，它们通常在该受体上具有显著的亲和性和功能效力。已知5-HT1A受体与5-HT2A受体共同位于皮质锥体细胞上[Martín-Ruiz等人J Neurosci.2001,21(24):9856-986]，其中这两种受体类型具有相反的功能效应[Araneda等人Neuroscience,1991,40(2):399-412]。

尽管5-HT2A受体和其他5-HT2受体家族成员对杏仁核的确切作用尚不清楚，但很明显5-HT2A受体在情绪反应中起重要作用，并且被认为在5-HT2A激动剂致幻剂作用中是重要的靶点。事实上，大多数已知的5HT2A激动剂在人体内产生致幻作用以及从一种5HT2A激动剂推断其他激动剂在啮齿动物中亦有该作用，例如赛洛西宾和LSD[Aghajanian等人,EurJ Pharmacol.,1999,367(2-3):197-206；Nichols等人,J Neurochem.,2004,90(3):576-584]。赛洛西宾对人5HT2A受体的亲和性比对大鼠受体的亲和性更强，并且它对5HT2A和5HT2C受体的Ki比LSD更低。此外，对大鼠进行的一系列药物辨别研究的结果发现，5HT2A拮抗剂而非5HT1A拮抗剂，阻止了大鼠识别赛洛西宾[Winter等人,Pharmacol BiochemBehav.,2007,87(4):472-480]。每日给予LSD和赛洛西宾降低大鼠脑中的5HT2受体密度。

在1960和1970年代的临床研究表明，赛洛西宾会产生意识状态的改变，并伴有主观症状，例如“感知、情绪和思想的明显改变，时间、空间和自我的体验变化”。赛洛西宾用于实验研究以了解选择性精神障碍的发病机制，并显示出精神治疗潜力[Rucker等人,Psychopharmacol.,2016,30(12):1220-1229]。赛洛西宾作为一种致幻的娱乐性药物越来越受欢迎，最终在1970年被归类为第一类受控药物。对致幻剂滥用的恐惧导致该领域的研究显著减少，直到1990年代，当确立了安全施用的条件时，对人用赛洛西宾的研究得以恢复[Johnson等人,Psychopharmacol.,2008,22(6):603-620]。目前，赛洛西宾是在人体研究中使用最广泛的致幻剂之一，因为其在个体中具有相对安全性、适度较长的活性持续时间和良好的吸收。对赛洛西宾仍有强大的研究和治疗潜力，因为最近的研究表明，在神经症性障碍、酗酒、末期癌症患者中的抑郁症、强迫症、成瘾、焦虑、创伤后应激障碍甚至丛集性头痛方面取得了不同程度的成功。其也可以作为精神病模型，用于开发治疗精神病的新疗法[Dubovyk和Monahan-Vaughn,ACS Chem.Neurosci.,2018,9(9):2241-2251]。

该领域的最新和当前进展发生在临床研究中，其中几项双盲、安慰剂对照的2期研究表明，对治疗耐药、重度抑郁症和癌症相关的社会心理困扰的患者进行赛洛西宾辅助的精神治疗，已显示出焦虑和抑郁的前所未有的积极缓解。最近两项关于赛洛西宾辅助的精神治疗的小型试验研究也显示出在治疗酒精成瘾和尼古丁成瘾中的积极益处。最近，血氧水平依赖性的功能性磁共振成像和脑磁图描记术已被用于人在施用致幻剂后的体内脑成像，结果表明，静脉注射赛洛西宾和LSD导致大脑默认模式网络的区域中的振荡功率降低[NicholsDE.Pharmacol Rev.,2016 68(2):264-355]。

使用正电子发射断层扫描(PET)的初步研究表明，在健康参与者中，摄入赛洛西宾(口服15或20mg)会增加额叶葡萄糖的绝对代谢率，而在其他皮质区域以及在纹状体和边缘皮质下结构中的葡萄糖代谢率增加程度较低，表明赛洛西宾的一些关键的行为学影响涉及额叶皮层[Gouzoulis-Mayfrank等人,Neuropsychopharmacology,1999,20(6):565-581；Vollenweider等人,Brain Res.Bull.2001,56(5):495-507]。尽管5HT2A激动作用被广泛认为是传统致幻剂的主要作用，但赛洛西宾对多种其他突触前和突触后血清素和多巴胺受体以及血清素再摄取转运蛋白的亲和性较低[Tyls等人,Eur.Neuropsychopharmacol.2014,24(3):342-356]。赛洛西宾激活5HT1A受体，这可能有助于抗抑郁/抗焦虑作用。

抑郁症和焦虑症是全世界最常见的两种精神疾病。抑郁症是一种多层面的疾病，其特征是情绪障碍发作以及其他症状，如快感缺乏、精神运动性抱怨、内疚感、注意力缺陷和自杀倾向，所有这些都可以严重程度不等。据世界卫生组织称，主流抗抑郁药的发现在很大程度上彻底改变了抑郁症的管理，但高达60％的患者仍未得到充分治疗。这通常是由于药物治疗效果延迟(通常从治疗开始后6周)、导致不依从性的副作用或对药物固有的无反应。同样，焦虑症是一组病因复杂的疾病，其特征在于强烈的社会心理困扰和其他症状，具体取决于亚型。与威胁生命的疾病相关的焦虑是唯一一种在致幻剂辅助治疗方面进行过研究的焦虑亚型。这种形式的焦虑会影响多达40％的被诊断患有癌症等危及生命的疾病的人。其表现为对未来危险或不幸的忧虑，伴有烦躁感或紧张的躯体症状，常与抑郁症并存。其与生活质量下降、治疗依从性下降、住院时间延长、残疾增加和绝望有关，总体上会导致生存率下降。药理学和社会心理学干预通常用于管理这种类型的焦虑，但其功效是混合的和有限的，因此通常不能提供令人满意的情绪缓解。最近对使用致幻剂辅助治疗的兴趣可能代表了常规方法无法有效管理的抑郁和焦虑患者的一种有希望的替代方案。

通常，致幻剂治疗模型包括根据致幻剂施用口服活性药物以诱导持续4至9小时的神秘体验[Halberstadt,Behav Brain Res.,2015,277:99-120；Nichols,Pharmacol Rev.,2016,68(2):264-355]。这使参与者能够完成并整合困难的感觉和状况，从而产生持久的抗抑郁和抗焦虑作用。如赛洛西宾和LSD这样的传统致幻剂正在被研究作为潜在的候选药物。在一项使用传统致幻剂来治疗与危及生命的疾病相关的抑郁和焦虑的研究中，发现在支持性环境中，赛洛西宾和LSD始终产生显著且持续的抗抑郁和抗焦虑作用。

致幻剂治疗通常具有良好的耐受性，没有持续的副作用。关于其作用机制，这些致幻剂通过血清素受体激动而在生物化学水平上调节其主要治疗效果，并通过产生有助于心理弹性的有意义的心理-精神体验，从精神层面调节其主要治疗效果。鉴于目前治疗焦虑和情绪障碍的成功率有限，并考虑到与这些疾病相关的高发病率，因此致幻剂有可能为传统方法管理不佳的患者提供症状缓解。

其他新兴的临床研究和证据表明，致幻剂辅助疗法也显示出作为难治性的物质滥用疾病和心理健康病症的替代疗法的潜力，因此可能是在现有方法取得的成功有限的危机中的重要工具。最近对过去25年发表的临床试验进行的系统评价总结了经典致幻剂的一些抗抑郁、抗焦虑和抗成瘾作用。其中令人鼓舞的发现来自对LSD治疗的随机对照试验的荟萃分析和最近一项关于赛洛西宾辅助治疗酒精滥用的初步研究[dos Santos等人，Ther AdvPsychopharmacol.,2016,6(3):193-213]。同样令人鼓舞的发现是，最近一项关于赛洛西宾辅助治疗烟草滥用的初步研究的结果表明，在6个月的随访中戒烟率为80％，在12个月的随访中戒烟率为67％[Johnson等人,J Drug Alcohol Abuse,2017,43(1):55-60；Johnson等人,Psychopharmacol.2014,28(11):983-992]，这样的比率远高于戒烟文献中记录的任何比率。值得注意的是，赛洛西宾治疗过程中产生的神秘体验与积极的治疗结果显著相关。这些结果与最近临床试验的新证据相吻合，支持了赛洛西宾辅助疗法对难治性抑郁症和临终焦虑症的有效性[Carhart-Harris等人Neuropsychopharmacology,2017,42(11):2105-2113]。关于致幻剂辅助治疗对阿片类药物滥用(OUD)的潜在益处的研究开始出现，越来越多的证据支持推进这一研究方向的必要性。来自早期随机临床试验的可获得的证据表明对治疗OUD具有有前景的作用：与长期随访的对照组相比，在接受高剂量LSD和氯胺酮辅助治疗的海洛因成瘾的参与者中观察到更高的戒断率。最近，一项在44,000人中的大型美国人口研究发现，根据DSM-IV标准的定义，使用致幻剂与下一年阿片类药物滥用风险降低40％和阿片类药物依赖风险降低27％相关[Pisano等人,J Psychopharmacol.,2017,31(5):606-613]。同样，发现致幻剂的使用对边缘化女性的处方阿片类药物使用与自杀风险之间的关系具有保护性调节作用[Argento等人,J Psychopharmacol.,2018,32(12):1385-1391]。尽管这些与传统致幻剂有关的初步发现很有前景，但鉴于其潜在毒性，仍需要进一步研究以确定其可能对阿片类药物危机反应的影响。同时，越来越多的证据表明，赛洛西宾治疗精神疾病和物质滥用疾病的安全性和有效性应当有助于推动进一步的临床研究，将其用作OUD的新型干预措施。

常规剂量的致幻剂还可以改善睡眠障碍，这在抑郁症患者中非常普遍，其中超过80％的人抱怨睡眠质量差。睡眠症状通常无法通过一线治疗得到解决，并且与更大的复发和重现风险相关。令人感兴趣的是，睡眠问题经常出现在其他抑郁症状之前，并且主观睡眠质量在复发性抑郁发作之前恶化。显示具有不良的睡眠评分和较高的抑郁症状评分的增加功能连通的大脑区域包括前额叶和边缘区域，这些区域涉及情绪处理。健康参与者中的睡眠中断表明，睡眠确实与情绪、情感评估过程和大脑对情感刺激的反应有关。例如，一项研究显示了消极情绪的增加和与情绪无关的将中性刺激错误标记为消极，而另一项研究表明，大脑边缘区域对消极和积极刺激的反应性都增强。在睡眠期间评估脑电图(EEG)大脑活动的两项其他研究表明，致幻剂例如LSD对睡眠模式有积极影响。此外，已发现，部分或整晚的睡眠剥夺可以通过改变时钟基因表达来重置昼夜节律，从而缓解抑郁症状。还有人提出，单剂量的致幻剂会导致睡眠/觉醒周期的生物钟重置，从而增强抑郁症患者的认知情感过程，同时改善健康个体的幸福感并改善情绪[Kuypers,Medical Hypotheses,2019,125:21-24]。

在一项对1960年至2018年临床试验的系统荟萃分析中，研究了致幻剂治疗重症或绝症及相关精神疾病的患者的治疗用途，发现致幻剂治疗(主要用LSD)可以改善癌症相关的抑郁、焦虑以及对死亡的恐惧。2011年至2016年间发表了四项随机对照临床试验，主要是使用赛洛西宾治疗，表明致幻剂辅助治疗可以在癌症相关的心理和生存困扰方面产生快速、稳健和持续的改善[Ross,Int Rev Psychiatry,2018,30(4):317-330]。因此，出于一些原因，在肿瘤学和姑息治疗领域使用致幻剂是令人感兴趣的。首先，许多面临癌症或其他危及生命的疾病的患者会经历与失去生命意义或目的相关的显著生存困扰，这可涉及绝望、消沉、无能为力、自我累赘感知和渴望加速死亡。这些特征通常也是临床上显著焦虑和抑郁的核心，它们会大大降低这个患者群体的生活质量。减轻这些形式的痛苦应该是姑息治疗的核心目标之一。因此，近年来已经开发了一些针对癌症相关生存困扰的人工心理疗法(manualized psychotherapies)，重点是尊严和意义建构。然而，目前还没有针对生存困扰本身的药物干预，并且针对癌症患者抑郁症状的可用的药物治疗并未证明优于安慰剂。仍然需要针对这些情况的其他的有效治疗[Rosenbaum等人,Curr.Oncol.,2019,26(4):225-226]。

最近，对致幻剂如赛洛西宾和LSD的俗称为微剂量的新给药模式越来越感兴趣。在这种模式下，血清素能致幻剂的亚感知剂量，约为全剂量的10％或更少，在更连贯的基础上以每天一次、每隔一天或每三天一次等等服用。这种给药模式不仅更符合当前药理学照顾的标准，而且可能对某些疾病特别有益，例如阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍，以及某些患者群体，例如老年人、青少年以及恐惧或反对致幻剂辅助治疗的患者。此外，这种方法可能特别适合管理认知缺陷和预防神经退行性病变。例如，在给予低于引发与致幻剂量相关的经典湿狗抖动行为反应的阈值的赛洛西宾剂量之后，低注意力和低能动性的大鼠亚群体分别在5个选择的系列反应时间和累进比例任务中表现出改进的性能(Blumstock等人,WO 2020/157569 A1)。同样，使用致幻剂量的5HT2A激动剂治疗患者与BDNF增加和mTOR途径激活有关，这被认为促进神经可塑性，并被假设为充当治疗痴呆和其他神经退行性疾病的分子靶点(Ly等人Cell Rep.,2018,23(11):3170-3182)。此外，一些研究小组已经证明，低的非致幻性和非拟精神病的剂量的5HT2A激动剂也表现出类似的神经保护作用和增加的神经可塑性作用(神经功能重塑因子(neuroplastogens))和减少的神经炎症，这可能对神经退行性疾病和神经发育疾病以及慢性疾病都有益(Manfredi等人,WO 2020/181194,Flanagan等人,Int.Rev.Psychiatry,2018,13:1-13；Nichols等人,2016,Psychedelics as medicines；an emerging newparadigm)。这种重复的、较低剂量模式可以将这些化合物的效用扩展到其他适应症，并可以证明对健康应用有用。

5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT；3，方案1)具有化学式C

已证实5-MeO-DMT对在中枢神经系统中表达的大多数血清素受体亚型具有亚微摩尔水平的结合亲和力，对于人5-HT1A(3±0.2nM)相比5-HT2A(907±170nM)受体亚型具有约300倍的选择性[Halberstadt等人,Psychopharmacology,2012,221(4):709-718]。DMT对5-HT1A(0.075nM)相比5-HT2A(0.237nM)的结合亲和力是3倍以上。数据表明，5-HT1A受体的激活也可能在致幻剂以协同作用方式与5-HT2A激活引起的主观和行为效应中发挥重要作用。与5-MeO-DMT和DMT相反，二甲-4-羟色胺(赛洛西宾的活性代谢物)对人5-HT2A受体(107nM)的选择性是对5-HT1A(567nM)的约5倍以上[Sherwood等人,ACS Omega,2020,5(49):32067-32075]。

据报道，服用5-MeO-DMT会导致普遍缺乏彩色几何视觉幻觉，这种幻觉通常与包括DMT在内的其他致幻剂有关。还表明5-MeO-DMT和DMT可能有助于治疗临床精神健康病症[Barsuglia等人Front.Psychol.2018,9:2459；Davis等人,Am.J.Drug Alcohol Abuse,2019,45(2):161-169；Malcolm等人,Mental Health Clinician,2017,7(1):39-45；Uthaug,M.V.等人,Psychopharmacology 2019,236:2653-2666]。这些数据表明，5-MeO-DMT和DMT产生的神秘体验的强度与赛洛西宾产生的强度相当或更大，但作用持续时间较短，根据给药途径持续10至60分钟之间。

因此，与之前临床研究的致幻剂、特别是赛洛西宾和LSD相比，5-MeO-DMT和DMT在药效学上似乎具有独特性，并且可以在当代致幻剂的对照临床研究中提供有用的比较物，以更好地了解其作用方式。与赛洛西宾不同，DMT和5-MeO-DMT等致幻性色胺会被单胺氧化酶快速的首过代谢，因此没有口服活性[Mckenna,D.J.等人,J.Ethnopharmacol.,1984,12(2):179-211]。当在胃肠外摄入时，与赛洛西宾产生的5至8小时的作用持续时间相比，其产生的作用持续时间显著较短，通常小于1小时。

与其他临床研究的致幻剂相比，5-MeO-DMT和DMT作用持续时间短并且可能具有显著的5-HT1A受体选择性，因此具有独特的药效学和药代动力学性质。这些特征可能与对照的人体临床试验中更积极的治疗结果相关，并且较短的作用持续时间可能有助于减少患者在致幻剂辅助的精神治疗期间在诊所中花费的时间。为了检验这一假设并更好地了解5-MeO-DMT和DMT的精神治疗效用，对活性药物成分(API)的制备需要进行充分的控制，以确保效力、纯度和强度。本申请报告了这两种化合物的新的类似物，目标是在药理学上优化与5-MeO-DMT和DMT相关的下一代短效致幻剂。

发明内容

本申请包括具有结构通式(I-B)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药，

其中：

R

R

R

R

A选自氢、氘、卤素、OR

R

R

每个R

每个R

R

n是选自0到6的整数，并且其中所有可用的氢原子任选地被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选地被其替代同位素取代；

条件是：A、R

在一些实施方案中，式(I-B)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药富含氘同位素。在这些实施方案的方面中，A、R

在另一个实施方案中，本申请的化合物用作药物。因此，本申请还包括用作药物的本申请化合物。

本申请包括用于激活生物样品中或患者体内的细胞中的血清素受体的方法，其包括向所述细胞施用有效量的本申请的一种或多种化合物。

本申请还包括治疗精神病或精神病症状的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。

本申请还包括治疗精神疾病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。

本申请还提供了制备本申请化合物的方法。下文更详细地讨论通用和具体方法，并在下文的实施例中阐述。

本申请的其他特征和优点将从以下详细描述中变得很清楚。然而，应该理解的是，这些详细描述和具体的实施例虽然表明了本申请的实施方案，但仅以示例说明的方式给出，并且权利要求的范围不应限于这些实施方案，而是应当给予与整个说明书相符的最广泛的解释。

附图说明

将参照附图和表更详细地描述本申请，其中：

图1的图显示不同剂量的示例性式I-B化合物即I-B-1对雄性C57BL6小鼠头部抽搐反应(HTR)的影响。将小鼠通过SC途径用化合物I-B-1(0.03-10mg/kg)处理，并在1小时的时间内记录头部抽搐的总数。数据表示为平均值±SEM。

发明详述

I.定义

如本领域技术人员所理解的，除非另有说明，否则在这个部分和其他部分中描述的定义和实施方案旨在可应用于在此描述的适合的本申请的所有实施方案和方面。

如本文所用，术语“本申请的化合物”或“本申请化合物”等是指式(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)或(I-B4)的化合物，并包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药。

如本文所用，术语“本申请的组合物”或“本申请组合物”等是指包含本申请的一种或多种化合物的组合物，例如药物组合物。

如本文所用，术语“和/或”是指所列项目单独或以组合形式存在或使用。实际上，该术语表示使用或存在所列项目中的“至少一个或“一个或多个”。关于其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药的术语“和/或”是指本申请的化合物作为单独的盐、溶剂化物和前药存在，以及例如以本申请化合物的溶剂化物的盐的组合形式存在。

如在本申请中使用的，单数形式“一种”、“一个”和“所述”包括复数引用，除非内容另有明确规定。例如，包括“一种化合物”的实施方案应被理解为以一种化合物或两种或更多种另外的化合物呈现某些方面。

如在本申请和权利要求中使用的，词语“包含”(以及任何形式的包含，例如单数和复数形式的“包含”和“包含”)、“具有”(以及任何形式的具有，例如复数和单数形式的“具有”和“具有”)、“包括”(以及任何形式的包括，例如复数和单数形式的“包括”和“包括”)或“含有”(以及任何形式的包含，例如复数和单数形式的“包含”和“包含”)，是包含性的或开放式的，不排除额外的、未列举的元件或过程步骤。

如本文所用，术语“由…组成”及其派生词是封闭性术语，其规定存在所述的特征、元件、组分、基团、整数和/或步骤，并且还排除其他未述的特征、元件、组分、基团、整数和/或步骤的存在。

如本文所用，术语“基本上由...组成”旨在规定存在所述的特征、元件、组分、基团、整数和/或步骤，以及存在那些不实质影响这些特征、元件、组分、基团、整数和/或步骤的基本和新特征的那些。

在包含“额外的”或“第二”组分例如额外的或第二化合物的实施方案中，如本文所用的第二组分在化学上不同于另一组分或第一组分。“第三”组分不同于其他、第一和第二组分，并且进一步列举的或“额外的”组分类似地不同。

如本文所用，术语“合适的”是指特定化合物或条件的选择会取决于待进行的特定合成操作、待转化分子的特性和/或针对化合物的特定应用，但是所述选择完全在本领域受过训练的人员的技能范围内。本文描述的所有过程/方法步骤是在足以提供所示产物的条件下进行。本领域技术人员会理解所有反应条件，包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度、反应压力、反应物比率以及反应是否应在无水或惰性气氛下进行，均可以变化以优化所需产物的收率，并且这些也在本领域技术人员的技能范围内。

如本文所用，术语“大约”、“基本上”和“近似”是指所修饰的术语的合理偏差量，由此最终结果不会显著变化。如果这种偏差不会否定其所修饰的词的含义，或者除非上下文对本领域技术人员另有提示，则这些程度术语应被解释为包括所修饰的术语的至少±5％的偏差。

本说明书涉及本领域技术人员使用的许多化学术语和缩写。然而，为了清晰和一致，提供了所选择的术语的定义。

如本文所用，术语“溶剂化物”是指化合物或化合物的盐或前药，其中合适溶剂的分子掺入在晶格中。合适溶剂在施用剂量下是生理可耐受的。

如本文所用，术语“前药”是指在施用后转化为活性药物的化合物或化合物的盐。

如本文所用，术语“烷基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，均指直链或支链饱和烷基基团。所提及的烷基中可能存在的碳原子数由前缀“C

术语“烯基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，是指直链或支链饱和亚烷基基团，即在其两个末端含有取代基的饱和碳链。所提及的亚烷基中可能存在的碳原子数由前缀“C

如本文所用，术语“炔基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，均指含有至少一个叁键的直链或支链的不饱和炔基基团。所提及的烷基由前缀“C

如本文所用，术语“环烷基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，均指含有3至20个碳原子和一个或多个环的饱和碳环基团。所提及的环烷基中可能存在的碳原子数由数字前缀“C

如本文所用，术语“芳基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，均指含有至少一个芳环并含有6至20个碳原子的碳环基团。

如在“可用的氢原子”或“可用的原子”中的术语“可用的”是指本领域技术人员已知能够被取代基替换的原子。

如本文所用，术语“杂环烷基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，是指含有至少一个非芳族环的环状基团，所述非芳族环含有3至20个原子，其中所述原子中的一个或多个是选自O、S、S(O)、SO

如本文所用，术语“杂芳基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，是指含有至少一个杂芳环的环状基团，所述杂芳环含有5至20个原子，其中所述原子中的一个或多个是选自O、S和N的杂原子，并且其余原子为C。当杂芳基含有前缀C

所有环状基团，包括芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基基团，均含有一个或多于一个环(即是多环的)。当环状基团含有多于一个环时，这些环可以是稠合、桥连、螺环稠合的或通过键连接。

如本文所用，术语“苯并稠合的”是指其中苯环与另一个环稠合的多环基团。

第一环与第二环“稠合”是指所述第一环和所述第二环共享在其间的两个相邻原子。

第一环与第二环“桥连”是指所述第一环和所述第二环共享在其间的两个不相邻的原子。

第一环与第二环“螺环稠合”是指所述第一环和所述第二环共享在其间的一个原子。

无论是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，术语“卤素”(或“卤代”)是指卤素原子并且包括氟、氯、溴和碘。

如本文所用，术语“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或多个可用的氢原子已被卤素替代。因此，例如，“C

如本文所用，术语“卤代烯基”是指如上定义的烯基，其中一个或多个可用的氢原子已被卤素替代。因此，例如，“C

如本文所用，术语“卤代炔基”是指如上定义的炔基，其中一个或多个可用的氢原子已被卤素取代。因此，例如，“C

如本文中单独或以组合使用，术语“烷氧基”包括与氧连接原子连接的烷基。

如本文所用，术语“一个或多个”项目包括选自名单的单个项目以及选自名单的两个或多个项目的混合。

除非另有说明，否则本文所用的术语“取代的”是指所提及的基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，CO

如本文所用，术语“其替代同位素”是指元素的同位素，其不同于自然界中最丰富的同位素。

在通式(I-B)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药中，原子可以表现出其天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集特定同位素，其具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中主要存在的原子质量或质量数。本公开旨在包括通式(I-B)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。

如本文所用，术语“所有可用的原子任选地被替代同位素取代”是指可用的原子任选地被该原子的同位素取代，所述同位素具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中主要存在的原子质量或质量数。

术语“化合物”是指化合物，并且在某些实施方案中是指其任何水合物或溶剂化物，只要它们是稳定的。水合物是与水络合的化合物，溶剂化物是与溶剂络合的化合物，溶剂可以是有机溶剂或无机溶剂。“稳定的”化合物是可以制备和分离的化合物，其结构和性质保持不变或可以被导致为基本上保持不变，达到足以允许将所述化合物用于本文所述目的(例如治疗性施用于个体)的时间段。本申请的化合物限于通式(I-B)所涵盖的稳定化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药。

术语“药学上可接受的”是指与个体的治疗相容。

术语“药学上可接受的载体”是指无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、辅剂或其他材料，其与活性成分混合以允许形成药物组合物，即能够施用于个体的剂型。

术语“药学上可接受的盐”是指酸加成盐或碱加成盐，其适用于个体的治疗或与其相容。

适合个体的治疗或与其相容的酸加成盐是任何碱性化合物的任何无毒有机酸或无机酸加成盐。

适合个体的治疗或与其相容的碱加成盐是任何酸性化合物的任何无毒有机碱或无机碱加成盐。

如本文所用的术语“保护基”或“PG”等是指化学部分，其在操作分子的不同部分或使分子的不同部分反应时，保护或掩蔽分子的反应性部分以防止分子的那些反应性部分中的副反应。在所述操作或反应完成后，在不降解或分解分子剩余部分的条件下除去保护基。本领域技术人员可以选择合适的保护基。许多常规保护基团是本领域已知的，例如描述于"Protective Groups in Organic Chemistry"McOmie,J.F.W.Ed.,Plenum Press,1973，Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.,"Protective Groups in Organic Synthesis",JohnWiley&Sons,3

如本文所用，术语“个体”包括动物界的所有成员，包括哺乳动物，并且适当地是指人类。因此，本申请的方法适用于人类治疗和兽医应用。

如本文所用并且如本领域所熟知的，术语“治疗”或“处理”是指用于获得有益或期望结果、包括临床结果的方法。有益或期望的临床结果包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病症、减轻疾病程度、稳定(即不恶化)疾病状态、防止疾病传播、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、减少和缓解疾病复发(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”和“处理”还可以意指与未接受治疗相比，预期存活延长。如本文所用，“治疗”和“处理”还包括预防性治疗。例如，可以治疗患有早期癌症的个体以防止进展，或者另外可以用本申请的化合物或组合物治疗处于缓解中的个体以防止复发。治疗方法包括向个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物，并且任选地由单次施用组成，或者包含一系列施用。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指本申请的一种或多种化合物在达到预期结果所需的剂量和时间段内有效的量。例如，在治疗由血清素能受体和下游第二信使的激动或激活介导或治疗的疾病、障碍或病症的情况下，有效量是例如与不施用所述一种或多种化合物的激活相比增加所述激活的量。

“缓解”疾病、障碍或病症是指与未治疗所述病症相比，减轻疾病、障碍或病症的程度和/或不良临床表现和/或减缓或延长进展的时间进程。

如本文所用，术语“施用”是指将治疗有效量的本申请的一种或多种化合物或组合物施用于细胞、组织、器官或个体。

如本文所用，术语“防止”或“预防”或其同义词是指降低患者罹患疾病、障碍或病症或表现出与疾病、障碍或病症相关的症状的风险或概率。

如本文所用的“疾病、障碍或病症”是指通过激活血清素受体例如5-HT

如本文所用，术语“通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症”是指待治疗的疾病、障碍或病症直接或间接被一些生物学基础影响、调节和/或具有某些生物学基础，这包括血清素能活性，特别是血清素能活性的增加。当与所述疾病、障碍或病症相关的血清素能活性被本申请的一种或多种化合物或组合物激动时，这些疾病产生有利的反应。

如本文所用，术语“激活”包括血清素受体的激动作用、部分激动剂作用和正向变构调节。

如本文所用，术语“5-HT

如本文所用，术语“治疗剂”是指当施用于个体时具有药理作用的任何药物或活性剂。

II.化合物

本申请包括式(I-B)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药，

其中：

R

R

R

R

A选自氢、氘、卤素、OR

R

R

每个R

每个R

R

n是选自0到6的整数，并且其中所有可用的氢原子任选地被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选地被其替代同位素取代，

条件是：A、R

本申请包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药，

其中：

R

Q是

R

R

A选自氢、氘、卤素、OR

每个R

R

其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选地被其替代同位素取代。

在一些实施方案中，当基团中所有可用的氢原子任选被卤素原子替换时，所述卤素原子是F、Cl或Br。在一些实施方案中，当基团中所有可用的氢原子任选被卤素原子替换时，所述卤素原子是F或Br。在一些实施方案中，当所有可用的氢原子被卤素原子替换时，所述卤素原子是F或Cl。在一些实施方案中，当基团中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代时，所述卤素原子是F。

因此，在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选且独立地被氟原子、氯原子或溴原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选且独立地被氟原子或溴原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选且独立地被氟原子或氯原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选被氟原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。

在一些实施方案中，所有可用的原子任选被其替代同位素取代。在一些实施方案中，氢的替代同位素是氘。因此，在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的氢原子任选被氘取代。在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选且独立地被氟原子和/或氯原子取代和/或所有可用的氢原子任选地被氘取代。在一些实施方案中，所有可用原子任选被氘取代。因此，在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选被氟原子取代和/或所有可用的氢原子任选被氘取代。在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选被氘取代。

在一些实施方案中，所有可用的原子任选被其替代同位素取代。在一些实施方案中，氢的替代同位素是氘。因此，在一些实施方案中，本申请的化合物富含氘同位素。在一些实施方案中，A、R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，n是6。在一些实施方案中，n是选自0到4的整数。在一些实施方案中，n是选自0到3的整数。在一些实施方案中，n是选自0到2的整数。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是0。

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，当R

在一些实施方案中，A选自C

在一些实施方案中，A选自氢、氘、C

在一些实施方案中，A选自氢、氘、OCH

在一些实施方案中，A选自O-C

在一些实施方案中，A中的C

在一些实施方案中，A中的C

在一些实施方案中，A中的3至7元杂环选自氮丙啶基(aziridinyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、oxaxiridinyl、二氧杂环丙烷基(dioxiranyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(theitanyl)、二氮杂环丁烷基(diazetidinyl)、二氧杂环丁烷基(dioxetanyl)、二硫杂环丁烷基(dithietanyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、isoxthiolidinyl、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)、三唑基、呋咱基(furazanyl)、噁二唑基、噻二唑基、二噁唑基、二噻唑基、四唑基、噁四唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基(dithianyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)和二氮杂环庚烷基(diazepanyl)，其中所有可用的氢原子任选地被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选地被其替代同位素取代。

在一些实施方案中，A中的3至7元杂环是饱和或不饱和的杂环。在一些实施方案中，A中的3至7元杂环是饱和或不饱和的桥连双环杂环。在一些实施方案中，所述饱和或不饱和的桥连双环杂环选自氮杂双环己基、二氮杂双环庚基、氧代双环己基、氧代双环庚基和氧代双环庚烯基，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。

在一些实施方案中，A中的杂芳基选自氮杂卓基(azepinyl)、苯并异噁唑基、苯并呋咱基(furazanyl)、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基(cinnolinyl)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、1,3-二氧杂环戊烷基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吗啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基(2-oxoazepinyl)、噁唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、三唑基和噻吩基，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。

在一些实施方案中，A是氢或OR

其中：

R

R

其中所有可用的氢原子任选地被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选地被其替代同位素取代。在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选被氟或氘取代。

在一些实施方案中，R

其中：

n、R

R

其中所有可用的氢原子任选被氘原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选被氟或氘取代。

在一些实施方案中，在式(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)和(I-B4)的化合物中，R

在一些实施方案中，在式(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)和(I-B4)的化合物中，n是0。

在一些实施方案中，R

其中：

n、R

其中所有可用的氢原子任选被氘原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。在一些实施方案中，其中所有可用的氢原子任选被氟或氘取代。

在一些实施方案中，R

其中：

R

A选自氢、氘和OR

R

其中所有可用的氢原子任选被氘原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。在一些实施方案中，其中所有可用的氢原子任选被氟或氘取代。

在一些实施方案中，在式(I-B6)化合物中，R

在一些实施方案中，A是OR

其中：

R

A是OR

R

其中所有可用的氢原子任选被氘原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。在一些实施方案中，其中所有可用的氢原子任选被氟或氘取代。

因此，在一些实施方案中，在式(I-B7)化合物中，A选自OCD

在一些实施方案中，R

其中：

A、R

其中所有可用的氢原子任选被氘原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代，

条件是：R

在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选被氟或氘取代。

在一些实施方案中，在式(I-B8)化合物中，R

在一些实施方案中，在式(I-B5)、(I-B6)、(I-B7)和(I-B8)的化合物中，n是0。

在一些实施方案中，式(I-B)的化合物选自：

(R)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基-d2)-1H-吲哚；

(R)-3-((1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲基-d2)-1H-吲哚；

(R)-3-((1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚；

(S)-3-((1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚；

(R)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2,4,5,6,7-d5；

(R)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-2,4,5,6,7-d5；

(R)-5-甲氧基-3-((1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚；

(S)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基-d2)-1H-吲哚；

(R)-3-(吡咯烷-2-基甲基-d2)-1H-吲哚；

(R)-5-甲氧基-3-((1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(甲氧基-d3)-3-((1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲基-d2)-1H-吲哚；

(R)-5-甲氧基-3-((1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲基-d2)-1H-吲哚；

(R)-5-(甲氧基-d3)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(甲氧基-d3)-3-(吡咯烷-2-基甲基-d2)-1H-吲哚；

(S)-5-(甲氧基-d3)-3-(吡咯烷-2-基甲基-d2)-1H-吲哚；

(R)-5-(二氟甲氧基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基-d2)-1H-吲哚；

(S)-5-甲氧基-3-((1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲基-d2)-1H-吲哚；

(S)-5-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基-d2)-1H-吲哚；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药。

在一些实施方案中，式(I-B)的化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药：

/>

/>

在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是酸加成盐或碱加成盐。本领域技术人员可以选择合适的盐。合适的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸)的溶液混合而形成。另外，还讨论了通常被认为适合从碱性药物化合物形成药学上可用的盐的酸，例如P.Stahl等人,Camille G.(eds.)and Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection andUse.(2002)Zurich:Wiley VCH；S.Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences1977 66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,NewYork；以及橙皮书(美国食品药品监督管理局,华盛顿特区，在其网站上)所述。

适合于或与个体的治疗相容的酸加成盐是任何碱性化合物的任何无毒的有机或无机酸加成盐。形成酸加成盐的碱性化合物包括例如包含胺基的化合物。形成合适的盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及酸性金属盐例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的示例性有机酸包括一元、二元和三元羧酸。此类有机酸的示例为例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和其他磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸和2-羟基乙磺酸。在一些实施方案中，示例性酸加成盐还包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(“甲磺酸盐(mesylates)”)、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。在一些实施方案中，形成单酸盐或二酸盐并且此类盐以水合、溶剂化或基本上无水的形式存在。一般来说，酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂，并且与其游离碱形式相比通常表现出更高的熔点。合适的盐的选择标准对于本领域技术人员来说是已知的。可以使用其他非药学上可接受的盐，例如但不限于草酸盐，例如用于分离本申请的化合物以供实验室使用，或用于随后转化为药学上可接受的酸加成盐。

适合于或与个体的治疗相容的碱加成盐是任何酸性化合物的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成碱加成盐的酸性化合物包括例如包含羧酸基团的化合物。形成合适的盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、钠、钾、钙、镁或钡以及氨。形成合适的盐的示例性有机碱包括脂肪族、脂环族或芳族有机胺，例如异丙胺、甲胺、三甲胺、甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。选择合适的盐可能是有用的，例如使得化合物中其他处的酯官能团(如果有的话)不被水解。合适的盐的选择标准对于本领域技术人员来说是已知的。在一些实施方案中，示例性碱盐还包括铵盐，碱金属盐例如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱(例如有机胺)例如二环己胺、丁胺、胆碱的盐以及与精氨酸、赖氨酸等氨基酸的盐。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基、二乙基和二丁基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等进行季铵化。携带酸性部分的化合物可以与合适的药学上可接受的盐混合以提供例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)以及与合适的有机配体形成的盐例如季铵盐。此外，在存在酸(-COOH)或醇基团的情况下，可使用药学上可接受的酯来修改所述化合物的溶解度或水解特性。

所有这些酸盐和碱盐旨在是本申请范围内的药学上可接受的盐，并且出于本申请的目的，所有酸盐和碱盐均被认为等同于相应化合物的游离形式。另外，当本申请的化合物既含有碱性部分，例如但不限于脂肪族伯胺、仲胺、叔胺或环胺、芳族胺或杂芳基胺、吡啶或咪唑，又含有酸性部分，例如但不限于四唑或羧酸，可以形成两性离子(“内盐”)并且其被包括在本文所用的术语“盐”内。应当理解，本申请的某些化合物可以以两性离子形式存在，在同一化合物内具有阴离子和阳离子中心并且具有净中性电荷。此类两性离子包括在本申请中。

本申请的化合物的溶剂化物包括例如用药学上可接受的溶剂制备的那些溶剂化物。此类溶剂的实例包括水(所得溶剂化物称为水合物)和乙醇等。合适的溶剂在施用剂量下是生理上可耐受的。

应当理解并认识到，在一些实施方案中，本申请的化合物可以具有至少一个手性中心并且因此可以作为对映异构体和/或非对映异构体存在。应当理解，所有这些异构体及其任何比例的混合物都涵盖在本申请的范围内。还应当理解，虽然所述化合物的立体化学可以如本文列出的任何给定化合物中所示，但此类化合物也可以含有一定量(例如，小于20％，适当地小于10％，更适当地小于5％)的具有另外的立体化学的本申请化合物。任何光学异构体，如分离的、纯的或部分纯化的光学异构体或其外消旋混合物均包括在本申请的范围内。

在一些实施方案中，本申请的化合物还可以包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体等。互变异构形式可以是通过适当的取代处于平衡或空间锁定为一种形式。旨在将化合物形成的任何互变异构形式及其混合物均包括在本申请的范围内。

本申请的化合物还可以以不同的无定形和多晶型形式存在，并且预期任何无定形形式、多晶型物或其混合物这些形式都包括在本申请的范围内。

本申请的化合物还可以被放射性标记，因此本申请的化合物的所有放射性标记形式都包括在本申请的范围内。本申请的化合物还包括其中一个或多个放射性原子被掺入其结构内的那些化合物。

III.组合物

使用一种或多种载体以常规方式将本申请的化合物适当地配制成组合物。因此，本申请还包括组合物，其包含本申请的一种或多种化合物和载体。本申请的化合物被适当地配制成药物组合物，用于以适合于体内施用的生物相容性形式施用于个体。因此，本申请进一步包括药物组合物，其包含本申请的一种或多种化合物和药学上可接受的载体。在本申请的实施方案中，所述药物组合物用于治疗本文所述的任何疾病、障碍或病症。

如本领域技术人员能够理解的，根据所选择的施用途径，本申请的化合物以多种形式施用于个体。例如，本申请的化合物通过口服、吸入、肠胃外、含服、舌下、吹入、硬膜外、鼻、直肠、阴道、贴片、泵、微型泵、局部或透皮给药施用，并且相应地配制所述药物组合物。在一些实施方案中，通过泵施用，以周期性或连续递送。选择和制备合适组合物的常规方法和成分描述于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(2000-20th edition)和1999年出版的The United States Pharmacopeia:The National Formulary(USP 24NF19)。

肠胃外给药包括除胃肠道(GI)以外的全身给药途径并且包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、经皮、鼻内、肺内(例如，通过使用气雾剂)、鞘内、直肠和局部(包括使用贴片或其他透皮给药装置)的施用方式。肠胃外给药可以通过在选择的时间段内连续输注来进行。

在一些实施方案中，本申请的化合物例如与惰性稀释剂或与可吸收的可食用载体一起口服施用，或者将其封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者将其压制成片剂，或将其直接掺入饮食物。在一些实施方案中，所述化合物掺入赋形剂并以可摄取的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、囊片、丸剂、颗粒剂、锭剂、咀嚼胶、粉剂、糖浆剂、酏剂、威化饼、水溶液和混悬剂等形式使用。在片剂的情况下，使用的载体包括乳糖、玉米淀粉、柠檬酸钠和磷酸盐。药学上可接受的赋形剂包括粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羧基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)，或溶剂(例如中链甘油三酯、乙醇、水)。在实施方案中，将片剂通过本领域熟知的方法进行包衣。在用于口服施用的片剂、胶囊、囊片、丸剂或颗粒剂的情况下，任选使用设计为控制活性成分释放的pH敏感性肠溶衣，例如Eudragits

在一些实施方案中，用于口服施用的液体制剂采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者其适当地呈现为在使用前用水或其他合适的载体构建的干产品。当口服施用水性悬浮液和/或乳剂时，本申请的化合物适当地悬浮或溶解在与乳化剂和/或悬浮剂组合的油相中。如果需要，加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。这种口服施用的液体制剂通过常规方法与药学上可接受的添加剂一起制备，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如，中链甘油三酯、杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。有用的稀释剂包括乳糖和高分子量聚乙二醇。

还可以冷冻干燥本申请的化合物并将获得的冻干物用于例如制备注射用产品。

在一些实施方案中，本申请的化合物是肠胃外给药的。例如，本申请化合物的溶液在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合而制备。在一些实施方案中，分散体在有或没有乙醇的甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其混合物中以及在油中制备。在一般储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。本领域技术人员会知道如何制备合适的制剂。对于肠胃外给药，通常制备本申请化合物的无菌溶液并适当调节和缓冲溶液的pH。对于静脉内使用，应控制溶质的总浓度以使制剂等渗。对于眼部给药，例如通过本领域已知的眼部递送系统如涂药器或滴眼器来递送软膏或可滴液。在一些实施方案中，这种组合物包括粘液模拟物(mucomimetics)，如透明质酸、硫酸软骨素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇，防腐剂如山梨酸、EDTA或氯化苄基铬，以及通常量的稀释剂或载体。对于肺部施用，将选择适当的稀释剂或载体以允许形成气雾剂。

在一些实施方案中，本申请的化合物被配制用于通过注射肠胃外施用，包括使用常规导管插入技术或输注。例如，注射用制剂以单位剂型存在于例如添加了防腐剂的安瓿或多剂量容器中。在一些实施方案中，所述组合物采取诸如在油性或水性载体中的无菌悬浮液、溶液或乳液的形式，并且含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，并且必须是流体，以达到易于注射的程度。或者，本申请的化合物适当地为无菌粉末形式，以在使用前用合适的载体例如无菌无热原水重建。

在一些实施方案中，用于鼻腔施用的组合物方便地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉剂。对于鼻内施用或通过吸入施用，本申请的化合物方便地以溶液、干粉制剂或悬浮液的形式从由患者挤压或泵送的泵喷雾容器中递送，或作为气溶胶喷雾剂从加压的容器或雾化器中递送。气雾剂制剂通常包含活性物质在生理可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，并且通常以单剂量或多剂量的无菌形式存在于密封容器中，例如采用用于雾化装置的药盒或药芯形式。或者，密封容器是一体式分配装置，例如单剂量鼻吸入器或装有计量阀的气雾剂分配器，该计量阀在使用后丢弃。当剂型包含气溶胶分配器时，其含有推进剂，例如压缩气体如压缩空气或有机推进剂如氟氯烃。合适的推进剂包括但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、七氟烷烃、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位适当地通过提供阀门来递送计量的量来确定。在一些实施方案中，加压容器或喷雾器含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)例如被配制为含有本申请的化合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。气雾剂剂型也可以采用泵雾化器的形式。

适用于口腔或舌下施用的组合物包括片剂、糖锭剂和锭剂，其中本申请的化合物与载体如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油一起配制。用于直肠施用的组合物方便地是栓剂形式，含有常规栓剂基质例如可可脂。

本申请化合物的栓剂形式可用于阴道、尿道和直肠施用。这种栓剂通常由在室温下为固体但在体温下熔化的物质的混合物构成。通常用于制造这种运载体的物质包括但不限于可可油(也称为可可脂)、甘油化明胶、其他甘油酯、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物。关于栓剂剂型的进一步讨论见例如Remington’sPharmaceutical Sciences,16th Ed.,Mack Publishing,Easton,PA,1980,pp.1530-1533。

在一些实施方案中，本申请的化合物与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物包括例如聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，在一些实施方案中，本申请的化合物与可用于实现药物控释的一类生物可降解聚合物偶联，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

本申请的化合物，包括其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，适合单独使用，但通常以药物组合物的形式施用，其中本申请的一种或多种化合物(活性成分)与药学上可接受的载体结合。根据施用模式，所述药物组合物会包含约0.05wt％至约99wt％或约0.10wt％至约70wt％的活性成分和约1wt％至约99.95wt％或约30wt％至约99.90wt％的药学上可接受的载体，所有重量百分比均基于总组合物。

在一些实施方案中，本申请的化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药，在包含其他治疗剂的组合物中施用。因此，本申请还包括药物组合物，其包含本申请的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药，以及其他治疗剂，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述其他治疗剂是可用于通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的另一种已知药物，例如下文“方法和用途”部分中列出的那些。在一些实施方案中，所述其他治疗剂是精神药物。

在上文中，术语“化合物”还包括其中提及一种或多种化合物的实施方案。

IV.本申请的方法和用途

本申请的化合物是血清素能结合剂，其作为血清素受体的激动剂或部分激动剂。

因此，本申请包括用于激活生物样品中或患者体内细胞中的血清素受体的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的本申请的一种或多种化合物。本申请还包括本申请的一种或多种化合物在激活细胞中的血清素受体中的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于激活细胞中的血清素受体的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物用于激活细胞中的血清素受体的用途。

由于本申请的化合物能够激活血清素受体，因此本申请的化合物可用于通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症。因此，本申请的化合物可用作药物。因此，本申请还包括本申请的化合物用作药物的用途。

本申请还包括通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。

本申请还包括本申请的一种或多种化合物通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物用于通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的用途。

在一些实施方案中，所述血清素受体是5-HT

本申请还包括通过激活5-HT

在一些实施方案中，本申请的化合物可用于预防、治疗个体的精神障碍疾病、障碍和/或病症和/或降低其严重性。因此，在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是精神疾病。因此，本申请还包括治疗精神疾病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。本申请还包括本申请的一种或多种化合物在治疗精神疾病中的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于治疗精神疾病的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物用于治疗精神疾病的用途。

在一些实施方案中，所述精神疾病选自：焦虑症，例如广泛性焦虑症，恐慌症，社交焦虑症和特定恐慌症；抑郁症，如绝望、失去快乐、疲劳和自杀念头；情绪障碍，如抑郁症，双相情感障碍，癌症相关抑郁症、焦虑症和循环性情感障碍；精神病，如幻觉，妄想，精神分裂症；冲动控制和成瘾障碍，例如纵火癖(放火)、盗窃癖(偷窃)和强迫性赌博；酒精成瘾；药物成瘾，例如阿片样物质成瘾；人格障碍，例如反社会人格障碍，强迫型人格障碍和偏执型人格障碍；强迫症(OCD)，例如导致个体执行某些仪式或例行程序的想法或恐惧；创伤后应激障碍(PTSD)；应激反应综合征(以前称为适应障碍)；分离性障碍，以前称为多重人格障碍或“分裂人格”，和人格解体障碍；做作性障碍；性欲和性别表现障碍，例如性功能障碍、性别认同障碍和性欲倒错；躯体症状障碍，以前称为心身障碍或障碍；及其组合。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症包括认知损害；缺血，包括卒中；神经变性；难治性物质使用障碍；睡眠障碍；疼痛，例如社会性疼痛(socialpain)、急性痛、癌痛、慢性痛、突破性疼痛(breakthrough pain)、骨痛、软组织痛、神经痛、牵涉痛、幻痛、神经性疼痛、丛集性头痛和偏头痛；肥胖症和进食障碍；癫痫和癫痫发作；神经细胞死亡；兴奋毒性细胞死亡；或其组合。

在一些实施方案中，所述精神疾病选自幻觉和妄想及其组合。

在一些实施方案中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体幻觉(proprioceptive hallucination)、平衡幻觉(equilibrioceptive hallucination)、伤害性幻觉(nociceptive hallucination)、热幻觉(thermoceptive hallucinations)和时间幻觉(chronoceptive hallucinations)，以及其组合。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是精神病或精神病症状。因此，本申请还包括治疗精神病或精神病症状的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。

本申请还包括本申请的一种或多种化合物在治疗精神病或精神病症状中的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于治疗精神病或精神病症状的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物用于治疗精神病或精神病症状的用途。

在一些实施方案中，向所述有需要的个体施用治疗有效量的本申请化合物不会导致恶化精神病或精神病症状，例如但不限于幻觉和妄想。在一些实施方案中，向所述有需要的个体施用治疗有效量的本申请化合物导致改善精神病或精神病症状，例如但不限于幻觉和妄想。在一些实施方案中，向所述有需要的个体施用治疗有效量的本申请的化合物导致改善精神病或精神病症状。

在一些实施方案中，本申请的化合物可用于治疗有需要的个体的中枢神经系统(CNS)疾病，其包括向所述个体施用治疗有效量的通式(I-B)的化合物或其药学上可接受的盐。

因此，在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是中枢神经系统(CNS)疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症。因此，本申请还包括治疗CNS疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。本申请还包括本申请的一种或多种化合物在治疗CNS疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症中的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于治疗CNS疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物用于治疗CNS疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症的用途。

在一些实施方案中，所述CNS疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症选自：神经疾病，包括神经发育疾病和神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病；早老性痴呆；老年性痴呆；血管性痴呆；路易体痴呆；认知损害，帕金森病和帕金森相关病症，如帕金森痴呆、皮质基底节变性和核上性麻痹；癫痫；中枢神经系统创伤；中枢神经系统感染；中枢神经系统炎症；卒中；多发性硬化症；亨廷顿氏病；线粒体疾病；脆性X综合征；快乐木偶综合征；遗传性共济失调；神经耳科和眼动障碍；视网膜神经退行性疾病；肌萎缩侧索硬化；迟发性运动障碍；多动性障碍；注意力缺陷多动性障碍和注意力缺陷障碍；不宁腿综合征；抽动秽语综合征；精神分裂症；自闭症谱系障碍；结节性硬化症；雷特综合征；脑瘫；奖赏系统障碍，包括进食障碍，例如神经性厌食症(“AN”)和神经性贪食症(“BN”)；以及暴食症(“BED”)，拔毛发癖，强迫性皮肤搔抓症，咬指甲癖；偏头痛；纤维肌痛；和任何病因学的周围神经病变，及其组合。

在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。在另一个实施方案中，所述个体是人类。在一些实施方案中，所述个体是非人类动物。在一些实施例中，所述个体是犬科动物。在一些实施方案中，所述个体是猫科动物。因此，本申请的化合物、方法和用途涉及人类和兽医学的疾病、障碍和病症。

在一些实施方案中，本申请的化合物可用于治疗猫科动物或犬科动物个体的行为问题。

因此，在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是猫科动物或犬科动物个体的行为问题。因此，本申请还包括治疗行为问题的方法，其包括向有需要的非人类个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。本申请还包括本申请的一种或多种化合物在治疗非人类个体的行为问题中的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于治疗非人类个体的行为问题的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物用于治疗非人类个体的行为问题的用途。

在一些实施例中，所述行为问题选自但不限于焦虑、恐惧、压力、睡眠障碍、认知功能障碍、攻击性、过度制造噪音、抓挠、咬伤及其组合。

在一些实施方案中，所述非人类个体是犬科动物。在一些实施方案中，所述非人类个体是猫科动物。

本申请还包括通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物和另一种通过激活血清素受体而可用于治疗疾病、障碍或病症的其他已知药物的组合。本申请还包括本申请的一种或多种化合物与另一种通过激活血清素受体而可用于治疗疾病、障碍或病症的已知药物的组合在通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症中的用途，以及本申请的一种或多种化合物与另一种通过激活血清素受体而可用于治疗疾病、障碍或病症的已知药物的组合在制备用于通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物与另一种通过激活血清素受体而可用于治疗疾病、障碍或病症的已知药物的组合用于通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的用途。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是精神疾病。在一些实施方案中，所述精神疾病选自幻觉和妄想以及它们的组合。在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是中枢神经系统(CNS)疾病。在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是精神病或精神病症状。在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是非人类个体的行为问题。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是精神疾病，并且本申请的一种或多种化合物与用于精神疾病的一种或多种其他治疗组合施用。在一些实施方案中，所述用于精神疾病的其他治疗选自：抗精神病药，包括典型抗精神病药和非典型抗精神病药；抗抑郁药，包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(例如安非他酮)；抗焦虑药物，包括苯二氮卓类药物，如阿普唑仑；情绪稳定剂如锂，和抗惊厥药如卡马西平、双丙戊酸(丙戊酸)、拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴喷丁(gabapentin)和托吡酯(topiramate)。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症选自注意力缺陷多动障碍和注意力缺陷障碍及其组合。在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是注意力缺陷多动障碍和/或注意力缺陷障碍及其组合，并且本申请的一种或多种化合物与用于注意力缺陷多动障碍和/或注意力缺陷障碍及其组合的一种或多种其他治疗组合施用。在一些实施方案中，用于注意力缺陷多动障碍和/或注意力缺陷障碍及其组合的其他治疗选自哌醋甲酯、托莫西汀和苯丙胺及其组合。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是痴呆或阿尔茨海默病，并且本申请的一种或多种化合物与用于痴呆或阿尔茨海默病的一种或多种其他治疗组合施用。在一些实施方案中，用于痴呆症和阿尔茨海默病的其他治疗是选定的乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA拮抗剂、毒蕈碱激动剂和拮抗剂、以及烟碱激动剂。

在一些实施方案中，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐，加兰他敏，卡巴拉汀和非色林(phenserine)，及其组合。

在一些实施方案中，所述NMDA拮抗剂选自MK-801，氯胺酮、苯环利定(phencyclidine)和美金刚(memantine)，及其组合。

在一些实施方案中，所述烟碱激动剂是烟碱、烟酸、烟碱α7激动剂或烟碱α2β4激动剂，或其组合。

在一些实施方案中，毒蕈碱激动剂是毒蕈碱M1激动剂，或毒蕈碱M4激动剂，或其组合。

在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂是毒蕈碱M2拮抗剂。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是精神病或精神病症状，并且本申请的一种或多种化合物与用于精神病或精神病症状的一种或多种其他治疗组合施用。在一些实施方案中，所述精神病或精神病症状的其他治疗是选定的典型抗精神病药和非典型抗精神病药。

在一些实施方案中，所示典型的抗精神病药选自：乙酰丙嗪(acepromazine)，乙酰非那嗪(acetophenazine)，苯哌利多(benperidol)，溴哌利多(bromperidol)，布他哌嗪(butaperazine)，卡奋乃静(carfenazine)，氯丙沙嗪(chlorproethazine)，氯丙嗪(chlorpromazine)，氯普噻吨(chlorprothixene)，氯哌噻吨(clopenthixol)，氰美马嗪(cyamemazine)，地西拉嗪(dixyrazine)，氟哌利多(droperidol)，氟阿尼酮(fluanisone)，氟哌噻吨(flupentixol)，氟非那嗪(fluphenazine)，氟斯必林(fluspirilene)，氟哌啶醇(haloperidol)，左美丙嗪(levomepromazine)，仑哌隆(lenperone)，洛沙平(loxapine)，美索达嗪(mesoridazine)，甲替平(metitepine)，吗茚酮(molindone)，莫哌隆(moperone)，奥昔哌汀(oxypertine)，oxyprotepine，五氟利多(penfluridol)，培拉嗪(perazine)，哌氰嗪(periciazine)，羟哌氯丙嗪(perphenazine)，匹莫齐特(pimozide)，匹泮哌隆(pipamperone)，哌西他嗪(piperacetazine)，哌泊噻嗪(pipotiazine)，普氯拉嗪(prochlorperazine)，普马嗪(promazine)，丙硫喷地(prothipendyl)，螺哌隆(spiperone)，磺达嗪(sulforidazine)，醋酸奋乃静(thiopropazate)，硫丙拉嗪(thioproperazine)，硫利达嗪(thioridazine)，甲哌硫丙硫蒽(thiothixene)，替米哌隆(timiperone)，三氟啦嗪(trifluoperazine)，三氟哌啶醇(trifluperidol)，三氟丙嗪(triflupromazine)和珠氯噻醇(zuclopenthixol)，及其组合。

在一些实施方案中，所述非典型的抗精神病药选自：阿莫沙平(amoxapine)，氨磺必利(amisulpride)，阿立哌唑(aripiprazole)，阿塞那平(asenapine)，布南色林(blonanserin)，依匹哌唑(brexpiprazole)，卡立哌嗪(cariprazine)，卡匹帕明(carpipramine)，氯卡帕明(clocapramine)，氯替平(clorotepine)，氯噻平(clotiapine)，氯氮平(clozapine)，伊潘立酮(iloperidone)，左舒必利(levosulpiride)，鲁拉西酮(lurasidone)，美哌隆(melperone)，莫沙帕明(mosapramine)，奈莫必利(nemonapride)，奥氮平(olanzapine)，帕利哌酮(paliperidone)，哌罗匹隆(perospirone)，奎硫平(quetiapine)，瑞莫必利(remoxipride)，利血平(reserpine)，利培酮(risperidone)，舍吲哚(sertindole)，舒必利(sulpiride)，舒托必利(sultopride)，泰必利(tiapride)，维拉必利(veralipride)，齐拉西酮(ziprasidone)和佐替平(zotepine)，及其组合。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是精神疾病，并且本申请的一种或多种化合物与用于精神疾病的一种或多种其他治疗组合施用。在一些实施方案中，所述精神疾病的其他治疗是选定的典型抗精神病药和非典型抗精神病药。

在一些实施方案中，有效量根据个体或物种的疾病状态、年龄、性别和/或体重等因素而变化。在一些实施方案中，对应于有效量的一种或多种给定化合物的量会根据例如以下的因素而变化：给定的药物或化合物、药物制剂、施用途径、病症、疾病或障碍的类型、被治疗对象的身份等，但仍然可以由本领域技术人员常规确定。

在一些实施方案中，本申请的化合物每年施用一、二、三或四次。在一些实施方案中，本申请的化合物至少每周施用一次。然而，在另一个实施方案中，所述化合物以约每两周、三周或一个月一次施用于个体。在另一个实施方案中，将所述化合物以约每周一次至约每天一次施用。在另一个实施方案中，每天施用所述化合物1、2、3、4、5或6次。治疗期的长短取决于多种因素，例如所述疾病、障碍或病症的严重程度、个体的年龄、本申请化合物的浓度和/或活性、和/或其组合。还应当理解，用于治疗的化合物的有效剂量可以在特定治疗方案的过程中增加或减少。通过本领域已知的标准诊断测定可以进行剂量的变化且是显而易见的。在某些情况下，需要长期给药。例如，将所述化合物以足以治疗个体的量和持续时间给予个体。

在一些实施方案中，本申请的化合物以致幻的或拟精神病的剂量给药，并与心理疗法或治疗结合采用，并且每年可以进行一次、两次、三次或四次。然而，在一些实施方案中，将所述化合物每天一次、每两天一次、每3天一次、每周一次、每两周一次、每月一次、每两个月一次或每三个月一次，以不是致幻的或拟精神病的剂量施用。

本申请的化合物是单独使用的，或与通过激活血清素受体而可用于治疗疾病、障碍或病症的其他已知药物组合使用，例如本申请的化合物。当与通过激活血清素受体而可用于治疗疾病、病症的其他已知药物组合使用时，一个实施方案是本申请的化合物与那些药物同时施用。如本文所用，将两种物质“同时施用”于个体是指提供所述两种物质中的每一种，以使它们二者在相同时间在所述个体中具有活性。确切的施用细节将取决于这两种物质在彼此的存在下的药代动力学，并且如果药代动力学合适的话，可以包括在彼此几个小时内施用这两种物质，或者甚至在施用一种物质的24小时内施用另一种物质。设计合适的给药方案对于本领域技术人员来说是常规的。在特定的实施方案中，两种物质是基本上同时施用，即在彼此相距几分钟内施用，或在含有两种物质的单一组合物中施用。本申请的另一个实施方案是以非同时方式将药物的组合施用于个体。在一些实施方案中，本申请的化合物与另一种治疗剂是在分开的单位剂型中或一起在单一单位剂型中同时或依次施用。因此，本申请提供单一单位剂型，其包含本申请的一种或多种化合物、其他治疗剂和药学上可接受的载体。

本申请的化合物的剂量取决于许多因素，例如化合物的药效学性质、施用模式、接受者的年龄、健康状况和体重、症状的性质和程度、治疗频率和同时治疗的类型(如果有的话)，以及化合物在待治疗的个体中的清除率。本领域技术人员可以根据上述因素确定合适的剂量。在一些实施方案中，本申请的一种或多种化合物最初以合适的剂量给药，该剂量根据临床反应按需要进行调整。通常选择剂量以将本申请的一种或多种化合物的血清水平维持在约0.01μg/cc至约1000μg/cc，或约0.1μg/cc至约100μg/cc。作为一个代表性实例，本申请的一种或多种化合物的口服剂量对于成人是约10μg/天至约1000mg/天，适当地约10μg/天至每天约500mg/天，更适当地为约10μg/天至约200mg/天。对于肠胃外施用，代表性的量为约0.0001mg/kg至约10mg/kg、约0.0001mg/kg至约1mg/kg、约0.01mg/kg至约0.1mg/kg或约0.0001mg/kg至约0.01mg/kg。对于口服施用，代表性的量为约0.001μg/kg至约10mg/kg、约0.1μg/kg至约10mg/kg、约0.01μg/kg至约1mg/kg或约0.1μg/kg至约1mg/kg。对于以栓剂形式给药，代表性的量为约0.1mg/kg至约10mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg。在本申请的一些实施方案中，组合物被配制用于口服施用，并且所述一种或多种化合物合适地呈片剂形式，其含有每片0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、5.0、10.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、75.0、80.0、90.0、100.0、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg活性成分(本申请的一种或多种化合物)。在本申请的一些实施方案中，本申请的一种或多种化合物以单次日剂量、周剂量或月剂量施用，或者将总日剂量分成两个、三个或四个日剂量。

在一些实施方案中，本申请的化合物以有效量使用或施用，其包括施用没有临床意义的致幻/拟精神病作用的剂量或给药方案。在一些实施方案中，本申请的化合物以有效量使用或施用，其包括施用这样的剂量或给药方案，所述剂量或给药方案提供的临床效果类似于由4ng/mL或更低的人血浆二甲-4-羟色胺Cmax和/或40％或更低的人5-HT

为清楚起见，在上文中，术语“化合物”还包括提及一种或多种化合物的实施方案。同样，术语“本申请的化合物”还包括其中仅提及一种化合物的实施方案。

V.化合物的制备

本申请的化合物可以通过多种合成方法来制备。特定结构特征和/或取代基的选择可影响一种方法相对于另一种方法的选择。制备本申请的给定化合物的具体方法的选择在本领域技术人员的能力范围内。用于制备本申请的化合物的一些起始材料可从商业化学来源获得或者可以从细胞、植物、动物或真菌中提取。例如如下所述的其他起始材料可以使用本领域熟知的直接转化法由可获得的前体容易地制备。在显示本申请化合物的制备方法的一些实施方案的以下方案中，除非另有说明，否则所有变量均如式I中所定义。

在本申请的一些实施方案中，本申请的化合物通常根据方案I至III中所示例的方法制备。

在一些实施方案中，式I-B的化合物按照方案I-III中所示制备。因此，在催化剂(例如Pd催化剂)的存在下，将式(A)的邻碘苯胺化合物与适当的不饱和前体(例如式(E)的二取代的炔烃化合物)偶联，从而通过已知的方法提供式(I-B)的化合物，所述方法例如使用参见Fricke等人，Chem.Eur.J.，2019，25(4)：897-903中的Pd催化方法。

方案I

在一些实施方案中，根据方案II合成式(I-B)的化合物。因此，在适当的偶联剂(例如草酰氯)的存在下，将式(C)的取代的吲哚化合物与式(F)的适当的吡咯烷羧酸化合物偶联，以提供式(G)的化合物。式(G)的化合物通过适当的还原剂(例如铝基还原剂)还原以提供通式(I-B)的化合物。

方案II

在一些实施方案中，按照方案III中所示，使用已知的方法制备式(I-B)的化合物，所述方法例如使用参见Gerasimov等人，J.Med.Chem.，1999，42(20)：4257-4263和/或Macor等人，J.Med.Chem.，1992，35(23)：4503-4505中的合成方法。因此，使用适当的溴化剂例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS))或格氏试剂例如烷基溴化镁来溴化式(C)的取代的吲哚化合物，以提供式(H)的溴化吲哚化合物。在适当的偶联剂(例如草酰氯)的存在下，将式(H)的化合物与适当的活化吡咯烷羧酸(例如式(F)的化合物，其中X是离去基团)偶联，以提供式(J)的化合物。使用适当的还原剂(例如铝基还原剂，例如氢化铝锂或氘化铝锂，或硼氢化锂)还原式(D)的化合物以提供通式(I-B)的化合物。

方案III

本领域技术人员将理解，可以使用已知化学方法对以上方案中的中间体和最终化合物进行取代基的进一步操作，以提供本申请的替代化合物。

本申请的化合物的盐可以通过本领域普通技术人员已知的方法形成，例如通过使本申请化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱在所述盐在其中沉淀的介质中或在水相介质中反应而形成，然后冻干。

溶剂化物的形成将根据化合物和溶剂化物而变化。通常，通过将化合物溶解在适当的溶剂中并通过冷却或使用反溶剂分离溶剂化物来形成溶剂化物。通常将所述溶剂化物在环境条件下干燥或共沸。本领域技术人员可以选择形成特定溶剂化物的合适条件。合适的溶剂的实例是乙醇、水等。当水为溶剂时，所述分子被称为“水合物”。本申请的化合物的溶剂化物的形成将根据所述化合物和溶剂化物而变化。通常，通过将化合物溶解在适当的溶剂中并通过冷却或使用反溶剂分离溶剂化物来形成溶剂化物。通常将溶剂化物在环境条件下干燥或共沸。本领域技术人员可以选择形成特定溶剂化物的合适条件。

本申请的同位素富集的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过与本文的方案和实施例中描述的类似的方法使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体来制备，而无需过度实验。

在本文描述的整个过程中，应当理解的是，在适当的情况下，合适的保护基团将以本领域技术人员容易理解的方式添加到各种反应物和中间体中并随后从各种反应物和中间体中除去。使用此类保护基团的常规程序以及合适的保护基团的实例描述于例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,New York,(1999)。还应当理解，通过化学操作将一个基团或取代基转化为另一个基团或取代基可以在通往最终产物的合成路径上的任何中间体或最终产物上进行，其中可能的转化类型仅受限于分子在该阶段所携带的其他官能团与转化中使用的条件或试剂固有的不相容性。这种固有的不相容性以及通过以合适的顺序进行适当的转化和合成步骤来规避其的方式对于本领域技术人员来说是容易理解的。本文给出了转化的实例，并且应当理解，所述转化不仅限于举例说明转化的通用基团或取代基。其他合适转化的参考和描述参见“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupPreparations”R.C.Larock,VHC Publishers,Inc.(1989)。其他合适反应的参考和描述描述于有机化学教科书中，例如“Advanced Organic Chemistry”,March,4th ed.McGrawHill(1992)或“Organic Synthesis”,Smith,McGraw Hill,(1994)。用于纯化中间体和最终产物的技术包括例如在柱或旋转板上的正相和反相色谱法、重结晶、蒸馏和液相-液相或固相-液相萃取，这些技术是本领域技术人员容易理解的。

还应当理解，通过化学操作将一个基团或取代基转化为另一个基团或取代基可以在通往最终产物的合成路径上的任何中间体或最终产物上进行，其中可能的转化类型仅受限于分子在该阶段所携带的其他官能团与转化中使用的条件或试剂固有的不相容性。这种固有的不相容性以及通过以合适的顺序进行适当的转化和合成步骤来规避其的方式对于本领域技术人员来说是容易理解的。本文给出了转化的实例，并且应当理解，所述转化不仅限于举例说明转化的通用基团或取代基。其他合适转化的参考和描述参见“ComprehensiveOrganic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations”R.C.Larock,VHC Publishers,Inc.(1989)。其他合适反应的参考和描述描述于有机化学教科书中，例如“Advanced Organic Chemistry”,March,4th ed.McGraw Hill(1992)或“OrganicSynthesis”,Smith,McGraw Hill,(1994)。

用于纯化中间体和最终产物的技术包括例如在柱或旋转板上的正相和反相色谱法、重结晶、蒸馏和液相-液相或固相-液相萃取，这些技术是本领域技术人员容易理解的。

本申请工艺的产物可以根据已知的方法分离，例如，可以通过蒸发溶剂、通过过滤、离心、色谱法或其他合适的方法来分离化合物。

本申请化合物的前药可以是例如与可用的羟基、硫醇、氨基或羧基形成的常规酯。例如，可用的羟基或氨基可以在碱存在下并且任选在惰性溶剂(例如在吡啶中的酰基氯)中使用活化的酸酰化。

本领域技术人员将认识到，当本申请的反应步骤在多种溶剂或溶剂系统中进行时，所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂系统的混合物中进行。

实施例

以下非限制性实施例用于示例说明本申请。

一般方法

本文使用的所有起始材料均可商购或先前在文献中描述。在Bruker 300、BrukerDPX400或Varian+400光谱仪上记录

使用Chem Elut萃取柱(Varian，目录号#1219-8002)、Mega BE-SI(Bond ElutSilica)SPE柱(Varian，目录号#12256018；12256026；12256034)或通过在二氧化硅填充玻璃柱中的快速色谱法对产物进行纯化。

使用方案I至IV中概述的一种或多种合成方法制备以下化合物。

A.本申请的示例化合物的合成

实施例1：合成式(R)-3-((1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲基-d2)-1H-吲哚，I-B-1化合物

(R)-2-(2-(1H-吲哚-3-羰基)吡咯烷-1-基)-1-苯基-2λ

在0℃下，用亚硫酰氯(9.0ml，123.56mmol)处理在无水THF(70ml)中的(2-氧代-2-苯基-1λ

将在无水CH

(R)-3-((1-(甲基-d

在0℃将氘化铝锂(0.50g，11.911mmol)在无水THF(10mL)中的混悬液用在无水THF(15ml)中的(R)-2-(2-(1H-吲哚-3-羰基)吡咯烷-1-基)-1-苯基-2λ

实施例2：(R)-3-(吡咯烷-2-基甲基-d

(R)-3-脯氨酰-1H-吲哚(10)的合成：

用10％钯/碳(1.2g)处理在甲醇(25ml)中的(R)-2-(2-(1H-吲哚-3-羰基)吡咯烷-1-基)-1-苯基-2λ

(R)-3-(吡咯烷-2-基甲基-d

在0℃下，用氘化铝锂(0.26g，6.300mmol)处理在无水THF(20mL)中的(R)-3-脯氨酰-1H-吲哚(10，0.45g，2.100mmol)混悬液。将反应升至室温，然后再回流16h。反应进行后处理并纯化，得到标题化合物I-B-8(0.13g，31％)，为浅黄色固体。

(R)-5-甲氧基-3-((1-(甲基-d

(R)-2-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)吡咯烷-1-基)-1-苯基-2λ

在0℃下，用亚硫酰氯(10.2mL，139.613mmol)处理在无水THF(100ml)中的(2-氧代-2-苯基-1λ

在5-10℃下，将在无水CH

(R)-2-(2-((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-苯基-2λ

在室温下，将在无水THF(25ml)中的(R)-2-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)吡咯烷-1-基)-1-苯基-2λ

(R)-5-甲氧基-3-((1-(甲基-d

在0℃下，将在无水THF(30ml)中的(R)-2-(2-((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-苯基-2λ

实施例3：(R)-5-(甲氧基-d

(R)-2-(2-(5-(甲氧基-d

在0℃下，用亚硫酰氯(6.87mL，94.198mmol)处理在无水THF(70ml)中的(2-氧代-2-苯基-1λ

在5-10℃将在无水CH

(R)-2-(2-((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-苯基-2λ

在室温下，将在无水THF(25ml)中的(R)-2-(2-(5-(甲氧基-d

(R)-5-(甲氧基-d

在0℃下，用氘化铝锂(0.23g，5.510mmol)处理在无水THF(30ml)中的(R)-2-(2-((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-苯基-2λ

实施例4：(R)-5-(甲氧基-d

(R)-5-(甲氧基-d

在0℃下，用氘化铝锂(0.46g，11.141mmol)处理在无水THF(30mL)中的(R)-2-(2-(5-(甲氧基-d

实施例5：(R)-5-甲氧基-3-((1-(甲基-d

(R)-5-甲氧基-3-((1-(甲基-d

在0℃下，用氘化铝锂(0.5g，12.023mmol)处理在无水THF(30mL)中的(R)-2-(2-(5-(甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)吡咯烷-1-基)-1-苯基-2λ

实施例6：(R)-5-(甲氧基-d

(R)-5-(甲氧基-d

用10％钯/碳(3.0g)处理在甲醇(100ml)中的(R)-2-(2-(5-(甲氧基-d

(R)-5-(甲氧基-d

在0℃下，用氢化铝锂(0.105g，2.790mmol)处理在无水THF(20ml)中的(R)-5-(甲氧基-d

实施例7：(R)-5-(甲氧基-d

(R)-5-(甲氧基-d

在0℃下，用氘化铝锂(0.122g，2.911mmol)处理在无水THF(25ml)中的(R)-5-(甲氧基-d

实施例8：(R)-5-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基甲基-d

(R)-5-甲氧基-3-脯氨酰-1H-吲哚(24)的合成：

用10％钯/碳(4.5g)处理在甲醇(100ml)中的(R)-2-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)吡咯烷-1-基)-1-苯基-2λ

(R)-5-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基甲基-d

在0℃下，用氘化铝锂(0.226g，5.403mmol)处理在无水THF(25ml)中的(R)-5-甲氧基-3-脯氨酰-1H-吲哚(24，0.44g，1.801mmol)混悬液。将反应升至室温，然后额外回流16h。反应进行后处理并纯化，得到标题化合物I-B-16(0.2g，47.8％)，为浅黄色固体。

实施例9：(R)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基-d

3-(甲基-D-脯氨酰)-1H-吲哚(28)的合成：

在0℃下，用乙酸(0.81mL，14.282mmol)处理在二氯乙烷(50mL)中的(R)-3-脯氨酰-1H-吲哚(10，1.02g，4.760mmol)混悬液，随后用甲醛溶液(1.06mL，14.282mmol)处理。将反应升至室温，并额外搅拌6h。在0℃下，用三乙酰氧基硼氢化钠(3.02g，14.282mmol)处理反应。将反应升至室温，并搅拌过夜(18小时)。用4N NaOH溶液(50mL)猝灭反应，并且提取产物至氯仿中(4x50 mL)。将氯仿层通过盐水(25mL)洗涤，并干燥(Na

(R)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基-d

在0℃下，将在无水THF(10ml)中的氘化铝锂(0.25g，6.044mmol)混悬液用在无水THF(20ml)中的3-(甲基-D-脯氨酰)-1H-吲哚(28，0.46g，2.014mmol)处理10分钟。将反应升至室温，然后额外回流16h。反应进行后处理并如化合物3所述进行纯化，得到标题化合物I-B-2(0.31g，71.0％)，为浅黄色固体。

实施例10：(R)-5-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基-d

5-甲氧基-3-(甲基-D-脯氨酰)-1H-吲哚(30)的合成：

在0℃下，用乙酸(0.39mL，6.913mmol)处理在二氯乙烷(30mL)中的(R)-5-甲氧基-3-脯氨酰-1H-吲哚(0.56g，2.304mmol)混悬液，随后用甲醛(0.51mL，6.913mmol，37％的水溶液)溶液处理。将反应升至室温，并额外搅拌6h。在0℃下，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.46g，6.913mmol)处理反应。将反应升至室温，并搅拌过夜(18小时)。反应进行后处理并如化合物28所述进行纯化，得到标题化合物30(0.19g，32％)，为浅棕色固体。

(R)-5-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基-d

在0℃下，将在无水THF(10ml)中的氘化铝锂(0.112g，2.670mmol)混悬液用在无水THF(20ml)中的5-甲氧基-3-(甲基-D-脯氨酰)-1H-吲哚(30，0.23g，0.890mmol)处理10分钟。将反应升至室温，然后额外回流16h。反应进行后处理并纯化，得到标题化合物I-B-10(0.14g，63.6％)，为浅黄色胶状物。

B.生物学测试

实施例11：FLIPR测定：人5-HT2A

I.在激动剂模式下评估靶向人5-HT2A(h5-HT2A)受体的式I-B的化合物的激活作用：

化合物制备和测定对照

I.a.试剂和材料

I.b.仪器和耗材

/>

I.c.实验方法和程序

1.将细胞在细胞培养基(含10％FBS、1×青霉素-链霉素300μg/ml G418和100μg/ml潮霉素B的DMEM)中在37℃、5％(v/v)CO

2.在测定前一天，使用TrypLE

3.将20000个细胞/孔接种到384孔细胞培养板中30μl/孔培养基中，并在37℃、5％(v/v)CO

4.在测定当天，按照

5.通过在纸巾上轻弹细胞培养板，从细胞培养板中除去培养基。

6.将10μl测定缓冲液和10μl 2×染料溶液添加到细胞培养板的每个孔中。

7.将细胞培养板置于板振荡仪上，以600rpm将板搅动2分钟。将板在37℃下温育2小时，然后在25℃下另外温育15分钟。

8.在测定缓冲液中制备3×化合物：a.用DMSO将参考化合物稀释至所需浓度。将所述化合物加入到384孔复合板中；b.进行系列稀释；c.将10mM测试化合物添加到所述复合板中，并进行3倍系列稀释。d.通过使用Echo将60nl/孔的化合物从源板转移至384孔复合板(Corning，3657)；e.向所述复合板中添加20μl/孔测定缓冲液；f.将所述板在板振荡仪上混合2分钟。

9.将细胞培养板、复合板和吸头放入FLIPR中，用FLIPR将10μl 3×化合物转移至细胞板每个孔中。

数据分析

i.标准化的荧光读数(RFU)的计算如下所示，Fmax和Fmin代表在限定的时间窗口期间钙信号的最大值和最小值：RFU＝Fmax-Fmin

ii.使用以下方程计算激活百分比：

iii.使用Xlfit，采用Hill方程对激活百分比相对于化合物浓度的对数进行拟合来计算EC

发现本发明的化合物是5-HT2A激动剂。代表性化合物的结果以EC50呈现在表1中。字母“A”表示EC50<100nM；“B”表示EC50>100nM但<1,000nM；“C”表示EC50>1,000nM。

表1：式I-B化合物在激动剂模式下靶向人5-HT2A(h5-HT2A)受体的效果：

结果和讨论

使用FLIPR测定在激动剂模式下在功能上评估式I-B的代表性化合物对h5-HT2A受体的影响。EC

II.人5-HT2A：放射性配体结合测定

II.1.材料和仪器

II.2.仪器和耗材

II.3实验程序

i.制备下表所示的测定缓冲液

ii.根据要求从10mM储备液开始以100％连续稀释5倍，制备8个剂量的参考化合物和测试化合物；

iii.制备(v/v)DMSO如下：a.将50μl/孔的0.5％(v/v)PEI添加到UniFilter-96GF/B板中。将板密封并在4℃温育3小时；b.温育后，用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.4)将板洗涤3次；

iv.测定板的制备：a.用测定缓冲液稀释细胞膜，并以330μl/孔添加至96孔圆底深孔板中，以达到20μg/孔的浓度；b.制备8个浓度的参考化合物或测试化合物，并以110μl/孔添加到96孔圆底深孔板中；c.将[3H]-酮舍林用测定缓冲液稀释至5nM(5×最终浓度)，并以110μl/孔添加到96孔圆底深孔板中。

v.将板以1000rpm离心30秒，然后以600rpm在室温搅动5分钟。

vi.将板密封并在27℃下温育90分钟。

vii.通过在GF/B过滤板上真空过滤来停止温育，然后用冰冷的洗涤缓冲液(50mMTris，pH7.4)洗涤4次。

viii.将板在37℃下干燥45分钟。

ix.将过滤板密封并添加40μl/孔的闪烁混合物。

x.使用Microbeta2微孔板计数仪读取所述板。

数据分析

对于参考化合物和测试化合物而言，结果以抑制百分比表示，使用以下标准化的等式：N＝100-100×(U-C2)/(C1-C2)，其中U是未知值，C1是高对照平均值，C2是低对照平均值。使用XLfit通过Hill等式拟合作为化合物浓度的函数的抑制百分比来确定IC50。

结果和讨论

表2总结了靶向人5-羟色胺受体2A(5-HT2A)的代表性化合物的潜在竞争结合性质的结果。代表性化合物的结果以IC

表2：使用放射性配体结合测定的式I-B的示例化合物对人5-HT2A受体的作用

结果和讨论：

使用放射性配体结合测定来评估式I-B的代表性化合物对人5-HT2A受体的作用。EC

实施例12：人、大鼠和小鼠肝微粒体稳定性

目的

本研究的目的是评估本申请的代表性化合物在合并的人和雄性小鼠肝微粒体中的体外代谢稳定性。通过LC-MS/MS评估反应系统中母体化合物的浓度，以估计在合并的人和雄性小鼠肝微粒体中的稳定性。还测定了测试化合物在体外的内在清除率。

方案

根据表3制备在“温育板”中的含有磷酸盐缓冲液、超纯H

表3：主溶液的制备

在每个孔中添加40μL 10mM NADPH溶液。NADPH的终浓度为1mM。用40μL超纯H

通过向每个主溶液中加入4μL 200μM测试化合物或对照化合物以获得2μM的终浓度来开始反应。这个研究一式两份进行。

在0、15、30、45和60分钟时从反应溶液中取出50μL等分试样。通过加入4倍体积的冷甲醇和IS(100nM阿普唑仑(alprazolam)、200nM丙咪嗪(imipramine)、200nM拉贝洛尔(labetalol)和2μM酮洛芬(ketoprofen))来终止反应溶液。将样品以3,220g离心40分钟。将90μL上清液等分试样与90μL超纯H

使用配备脱气装置DGU-20A

所有计算均使用Microsoft Excel进行。根据提取的离子色谱图中确定测试化合物与内标的峰面积比(列于下表中)。

所有计算均使用Microsoft Excel进行。峰面积从提取的离子色谱图中确定。斜率值k通过母体药物剩余百分比的自然对数相对于温育时间曲线的线性回归确定。

体外半衰期(体外t

体外t

使用以下等式(一式两份测定的平均值)将体外t

对于显示出初始快速消失、然后缓慢消失的化合物或对照化合物而言，仅将初始速率内的时间点包括在计算中。

结果和讨论

人、大鼠和小鼠肝微粒体含有多种药物代谢酶，通常用于支持体外ADME(吸收、分布、代谢和排泄)研究。这些微粒体用于检验口服药物潜在的首过代谢副产物。评估了本申请的代表性化合物在人、大鼠和小鼠肝微粒体中的稳定性。本申请的大多数化合物在人、大鼠和小鼠这三个物种的肝微粒体中在60分钟的时间段内被回收，表明这些化合物没有被快速清除(式I-B的代表性化合物参见表4)。

表4：式I-B的代表性实例和对照化合物维拉帕米在具有NADPH的人、大鼠和小鼠中的代谢稳定性

实施例13(I-B-1)：小鼠和大鼠中的药代动力学的体内评估1.制剂的制备和储存

2.样本收集

3.研究详情

动物：来自Charles River Labs的雄性C57BL/6小鼠(25-30g)在给药前适应环境最少5天。在给药当天记录体重。

食物限制：口服给药的动物禁食过夜，并在给药～2h后喂食。

临床观察：在给药和每次样本收集时观察动物。记录任何异常情况。

给药：制剂通过尾静脉静脉注射(i.v.)或用一次性喂食针通过管饲法口服给药(p.o.)。

样本收集：通过尾尖采血收集系列血液样本。在异氟醚麻醉下通过心脏穿刺收集末梢血液样本。

样本处理/储存：在湿冰上将所有血液样本转移至K

样本保留：分析血浆样本，并将任何剩余的样本冷冻储存在-80℃，直到研究完成。

4.生物分析方法开发和样本分析

基质：小鼠血浆。

仪器：配有LC系统的AB Sciex QTRAP 4000或6500MS/MS系统，所述LC系统具有二元泵、溶剂脱气装置、恒温柱区和多板自动进样器。

方法开发：

i.选择用于测试化合物的离子过渡态(即，母离子和产物离子的鉴定)。

ii.质谱操作参数的优化。

iii.色谱条件的建立。

iv.选择适当的内标(IS)。

v.使用蛋白质沉淀的样品净化方法。

方法鉴定

i.采用一式一份的非零校准标准品(STD)确定定量动态范围。STD由1个空白基质样品(不含IS)、1个零样品(含IS)和至少6个覆盖所述预期范围并且包括定量下限(LLOQ)的非零STD组成。

ii.3次注射系统适用性样本(含有被分析物和IS的纯溶液)，围绕该批次。

方法可接受性标准：

iii.校准曲线包括至少75％的非零STD，其所有反向计算的浓度与标称浓度的偏差在±20％以内(对于定量下限LLOQ，为±25％)。

iv.校准曲线的相关系数(r)大于或等于0.99。

v.系统适用性样本运行前注射和运行后注射的面积比变异在±25％以内。

样本分析批次：

vi.3次注射围绕该批次的系统适用性样本。

vii.按升序排列的STD。

viii.在空白基质(血浆)中稀释为3个独立稀释液的研究样品和给药溶液。

ix.对于一个批次中研究样本超过40个，将使用两组围绕样本的STD。

x.比最高的校准标准品浓度高25％的样品将被稀释，并与相应的稀释质控标准品一起重新测定。如果稀释标准品在目标浓度的25％准确度以内，则可以接受。

5.PK分析

i.分析软件：

ii.分析方法：非区室分析，线性向上/向下记录梯形规则

iii.PK参数：C

6.结果和讨论

表5：雄性C57BL/6小鼠静脉内给药9.92mg/kg的I-B-1后，I-B-1的PK参数概述

表6：雄性C57BL/6小鼠口服给药9.92mg/kg的I-B-1后，I-B-1的PK参数概述

a

b

c

表7：雄性C57BL/6小鼠皮下注射给药9.92mg/kg的I-B-1后，I-B-1的PK参数概述

C

t

C

表观t

AUC

AUC

CL 系统清除率

MRT

V

F(％) 生物利用度＝(Dose

表8：雄性Sprague Dawley大鼠皮下给药0.992mg/kg的I-B-1后，I-B-1的PK参数概述

a

实施例14：式I-B化合物的致幻样作用

评估不同剂量的式I-B的代表性化合物对作为基于行为的致幻活性模型的头部抽搐反应(HTR)的作用。

1.方案

小鼠头部抽搐

向雄性C57BL/6J小鼠(体重范围20-30g)施用适当剂量的测试物，并在1分钟的预处理时间后，将其置于单独的观察室中。对动物在1小时内连续头部抽搐的发生率进行目测评估。头部抽搐被定义为不是由外部触觉刺激引起的头部快速抽搐(Corne和Pickering,Psychopharmacologia,1967,11(1):65-78)。每次头部抽搐均由训练有素的观察者单独计数，数据表示为每组6-10只小鼠的平均值±SEM。小鼠仅用于单个实验。

大鼠行为测试

向雄性Sprague-Dawley大鼠(体重范围250-400g)施用适当剂量的测试物，并在1分钟的预处理时间后，将其置于自发活动盒中(规格为17”宽×17”长×12”高)并连续监测1小时，并将数据以10分钟时间段收集。通过目测评估动物的明显行为体征，包括5-HT2A受体激活(湿狗样抖动、背部肌肉收缩)、5-HT2A受体激活(打哈欠、阴茎理毛行为)和5-HT1A行为(前爪踩踏、后肢外展)等行为特征(Halberzettl等人,Behav Brain Res.256:328-345,2013)。还测量了5-HT综合征的其他行为和躯体体征的特征(例如震颤、流涎、扁平身体姿势、核心体温变化)。同时，使用自动跟踪系统(Med Associates，VT，USA)测量大鼠的自发活动。收集的活动数据包括总走动距离、后腿直立次数和运动片段次数(ambulatoryepisodes)。所有数据均表示为每组6-10只大鼠的平均值±SEM。

大鼠的药物辨别试验

雄性Sprague-Dawley大鼠最初受到食物限制，在一天结束时提供18-20g食物(单舍)。经过7天适应食物限制程序后，在1周的时间内在由Med-PC软件控制的标准2-操纵杆操作性条件反射室中每天训练大鼠用操纵杆压出食物(45mg Bioserve颗粒)(Med.Associates Ins.,St.Albans,VT)。训练大鼠压杆获取食物，达到FR10值(即10次压杆获得一次食物奖赏)。一旦对两个反应操纵杆都获得了稳定的食物反应，开始辨别训练。在20至50次训练期间，训练大鼠将一个操纵杆与1mg/kg SC训练剂量的赛洛西宾相关联，并将第二个操纵杆与中性刺激(盐水，SC)相关联(Winter等人,Pharmacol Biochem Behav.87(4):472-480,2007)。训练项目持续30分钟或直到交付50个颗粒，并一直持续到动物获得适当的刺激控制(定义为六次连续训练(其中动物在第一次奖励交付前进行不超过16次操纵杆按压)和在适当操纵杆上至少95％的总反应)。大鼠在一天结束时继续在其笼舍中接受每日食物配给。

训练完成后，进行替代测试。在测试日，两个操纵杆都被指定为活动的，即在任一个操纵杆上每10次反应都会导致食物颗粒的交付。持续进行测试，直到获得50个颗粒或已经过去30分钟。在这些测试期间，还测量了反应率。

结果和讨论

剂量反应(0.3-3mg/kg SC)：历经1小时测量的WDS/BMC的5-HT2A体征。还测量了自发活动和其他5-HT受体体征。例如，研究了不同剂量的式I-B、的示例性化合物I-B-1对雄性C57BL6小鼠的头部抽搐反应(HTR)的影响。通过SC途径用在溶媒(10％DMSO在盐水中的溶液(加入2滴HCl(0.1M)+1滴吐温80))中的化合物I-B-1(0.03-10mg/kg)处理小鼠，并记录1小时内头部抽搐的总数。数据表示为平均值±SEM(参见图1)。

为了评估5-HT 2A受体对式I的化合物诱导的HTR的参与，在施用式I-B的示例性化合物之前用选择性的5-HT2AR拮抗剂M100907(也称为氟利色林(volinanserin))预处理小鼠。正如预期的，用所述拮抗剂预处理完全阻断了式I-B的代表性化合物对HTR的作用。

虽然已经参考实施例描述了本申请，但是应当理解，权利要求的范围不应受到实施例中阐述的实施方案的限制，而是应该给予与整个说明书相符的最广泛的解释。

本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用整体并入本文。这些出版物的公开内容通过引用整体并入本申请中，以便更全面地描述截至本文描述和要求保护的申请日时本领域技术人员已知的现有技术。