一种抗高尿酸血症药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗高尿酸血症药物及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

别嘌醇于1956年被英国WellcomeResearch实验室(现在的葛兰素史克)的RolandK.Robins首次发现。1966年首次被美国批准，1967年BurroughsWellcome(现在的葛兰素史克)以商品名为

现代生活水平的提升，人们的生活方式和饮食也随之提升，这促使了高尿酸血症的发生率增加。高尿酸血症是由于体内嘌呤物质代谢发生紊乱所导致的病症，持久的高尿酸，有可能造成尿酸结晶和尿酸盐结晶在肾盂、输尿管或肾小管及肾间质沉积，造成肾损害，引起肾结石，成为危害人体健康的隐形杀手。

别嘌醇片是一种尿酸合成抑制剂。别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。别嘌醇亦通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。因此，别嘌醇是防止痛风急性发作疗效较确切的药物。它也是迄今为止惟一能有效减少尿酸生成、降低人体内尿酸水平的药物。作为临床治疗痛风疾病的一线药物，别嘌醇在口服后，经胃肠道完全吸收，2～6小时即可达到血药峰浓度，半衰期为14～28小时，经肝脏代谢为具有活性的氧嘌呤醇，半衰期为15～18小时。

根据《国家药监局公布第二批化学药品说明书》中别嘌醇片说明书用法用量：成人常用量：初始剂量一次50mg，一日1～2次，每周可递增50～100mg，至一日200～300mg，分2～3次服。每2周测血和尿尿酸水平，如已达正常水平，则不再增量，如仍高可再递增。但一日最大量不得大于600mg。

如果一日服用600mg，必然需要分多次服用，患者有遗忘的风险；而且《国家药监局公布第二批化学药品说明书》中别嘌醇片说明书不良反应有：(1)皮疹：可呈瘙痒性丘疹或荨麻疹。如皮疹广泛而持久，及经对症处理无效，并有加重趋势时必须停药。

(2)胃肠道反应：包括腹泻、恶心、呕吐和腹痛等。

(3)白细胞减少或血小板减少或贫血或骨髓抑制，均应考虑停药。

(4)其他有脱发、发热、淋巴结肿大、肝毒性、间质性肾炎及过敏性血管炎等。

(5)国外曾报道数例患者在服用本品期间发生原因未明的突然死亡。

如果病情严重需要多次服药，不良反应必然更加严重。因此，如果将别嘌醇制备成缓释片，减少服药次数，降低不良反应，增加患者的顺应性是医药技术领域人员亟待解决的主要问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗高尿酸血症药物及其制备方法。

本发明提供的一种抗高尿酸血症药物，该抗高尿酸血症药物包括如下质量份的组分制成：别嘌醇200份；组分A 25～85份；组分B 1～5份；组分C 20～60份；润滑剂0.6～2.4份；

所述组分A选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙和淀粉中的至少一种；

所述组分B选自聚维酮、共聚维酮、泊洛沙姆188、卡波姆、海藻酸钠和脱乙酰壳聚糖中的至少一种；

所述组分C选自山嵛酸甘油酯和/或单硬脂酸甘油酯。

本发明中，所述聚维酮具体可为聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90。

上述抗高尿酸血症药物中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微分硅胶和滑石粉中的至少一种。

上述抗高尿酸血症药物中，所述抗高尿酸血症药物包括如下质量份的组分制成：别嘌醇200份；组分A 39.5～70份；组分B 1.25～5份；组分C 30～50份；润滑剂0.6～1.6份。

上述抗高尿酸血症药物中，所述抗高尿酸血症药物包括如下质量份的组分制成：别嘌醇200份；组分A 50～60份；组分B 1.25～5份；组分C 35～45份；润滑剂1.6份。

上述抗高尿酸血症药物中，所述组分A为乳糖和微晶纤维素；其中，乳糖12.5～30份、微晶纤维素27～40份；或乳糖23份、微晶纤维素27～37份；

所述组分B为聚维酮，具体可为聚维酮K30；

所述组分C为山嵛酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯；

所述润滑剂为硬脂酸镁。

上述的抗高尿酸血症药物中，所述抗高尿酸血症药物由如下质量份的组分制成：所述别嘌醇200份；所述乳糖12.5～30份；所述微晶纤维素32～40份；所述聚维酮(具体可为聚维酮K30)1.5～5份；所述山嵛酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯30～50份；润滑剂0.6～1.6份。

本发明中，具体地，所述抗高尿酸血症药物，其原辅料由下述质量份的组分制成：别嘌醇200份、乳糖23份、微晶纤维素32份，聚维酮2.5份，山嵛酸甘油酯40份，硬脂酸镁1.6份；

或所述抗高尿酸血症药物，其原辅料包括下述质量份的物质：别嘌醇200份、乳糖23份、微晶纤维素27份，聚维酮2.5份，山嵛酸甘油酯45份，硬脂酸镁1.6份：

或所述抗高尿酸血症药物，其原辅料包括下述质量份的物质：别嘌醇200份、乳糖23份、微晶纤维素37份，聚维酮2.5份，山嵛酸甘油酯36份，硬脂酸镁1.6份：

或所述抗高尿酸血症药物，其原辅料包括下述质量份的物质：别嘌醇200份、乳糖23份、微晶纤维素29.5份，聚维酮5份，山嵛酸甘油酯40份，硬脂酸镁1.6份：

或所述抗高尿酸血症药物，其原辅料包括下述质量份的物质：别嘌醇200份、乳糖23份、微晶纤维素33.25份，聚维酮1.25份，单硬脂酸甘油酯40份，硬脂酸镁1.6份：

或所述抗高尿酸血症药物，其原辅料包括下述质量份的物质：别嘌醇200份、乳糖20份、微晶纤维素32份，聚维酮2.5份，山嵛酸甘油酯50份，硬脂酸镁1.6份：

或所述抗高尿酸血症药物，其原辅料包括下述质量份的物质：别嘌醇200份、乳糖30份、微晶纤维素35份，聚维酮3.5份，山嵛酸甘油酯30份，硬脂酸镁0.6份：

或所述抗高尿酸血症药物，其原辅料包括下述质量份的物质：别嘌醇200份、乳糖20份、微晶纤维素25份，聚维酮1.5份，山嵛酸甘油酯50份，硬脂酸镁2.6份：

本发明提供了上述的抗高尿酸血症药物的制备方法，包括如下步骤：

1)将所述别嘌醇、组分A、组分B、润滑剂分别过60目筛，备用；

2)称取所述组分B加入纯化水中溶解，配制成粘合剂备用；

3)将所述别嘌醇、组分A、组分C按照顺序加入湿法混合制粒机中，混合，然后加入步骤2)中所述粘合剂进行湿法制粒，然后进行流化床干燥，加入所述润滑剂，混合均匀进行压片，即得到所述抗高尿酸血症药物。

上述的制备方法中，所述湿法混合制粒机设置的工作参数如下：

搅拌速度150～500rpm，剪切速度800～1500rpm；

所述混合时间可为3～6min；

所述制粒时间可为2.5～5min。

本发明中，所述湿法混合制粒机设置的工作参数具体如下：搅拌速度200rpm，剪切速度1000rpm；

所述混合时间为5min；

所述制粒时间为3min。

本发明具有以下优点：

1、本发明抗高尿酸血症药物为含别嘌醇的缓释制剂，可有效地改善血药浓度，使其更加平稳，减少给药次数，且保证了用药安全；

2、本发明抗高尿酸血症药物具有缓释效果，有利于提高患者的顺应性，减小不良反应，市场前景广阔；

3、本发明制备工艺简单，增加药物稳定性，保证抗高尿酸血症药物的安全。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1、

制备200mg的别嘌醇缓释片1000片。

处方1如下：

别嘌醇200份、乳糖23份、微晶纤维素32份，聚维酮K30 2.5份，山嵛酸甘油酯40份，硬脂酸镁1.6份；

制备工艺如下：

1)将别嘌醇、乳糖、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；

2)称取聚维酮加入纯化水中，搅拌溶解，配制成粘合剂备用。

3)将别嘌醇、乳糖、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯按照顺序加入湿法混合制粒机中，设置搅拌速度200rpm，剪切速度1000rpm，混合5min，然后加入配制好的粘合剂进行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片，既得。

实施例2、

与本发明实施例1中组分、含量基本相同，不同的是将山嵛酸甘油酯增加、微晶纤维素减少，其制备方法与本发明实施例1相同。

处方2如下：

别嘌醇200份、乳糖23份、微晶纤维素27份，聚维酮K30 2.5份，山嵛酸甘油酯45份，硬脂酸镁1.6份；

实施例3、

与本发明实施例1中组分、含量基本相同，不同的是将实施例1中的山嵛酸甘油酯减少，将微晶纤维素的量相应增加；其制备方法与本发明实施例1相同。

处方3如下：

别嘌醇200份、乳糖23份、微晶纤维素37份，聚维酮K30 2.5份，山嵛酸甘油酯35份，硬脂酸镁1.6份；

实施例4、

与本发明实施例1中组分、含量基本相同，不同的是将实施例1中的聚维酮K30增加一倍，将微晶纤维素的量相应减少；其制备方法与本发明实施例1相同。

处方4如下：

别嘌醇200份、乳糖23份、微晶纤维素29.5份，聚维酮K30 5份，山嵛酸甘油酯40份，硬脂酸镁1.6份；

实施例5、

与本发明实施例1中组分、含量基本相同，不同的是将聚维酮减少一半、微晶纤维素增加1.25份，其制备方法与本发明实施例1相同。

处方如下：

别嘌醇200份、乳糖23份、微晶纤维素33.25份，聚维酮K30 1.25份，山嵛酸甘油酯40份，硬脂酸镁1.6份；

实施例6、

将实施例1中的山嵛酸甘油酯用单硬脂酸甘油酯替代，其他组分和制备方法相同。

别嘌醇200份、乳糖23份、微晶纤维素32份，聚维酮K30 2.5份，单硬脂酸甘油酯40份，硬脂酸镁1.6份；

制备工艺如下：

1)将别嘌醇、乳糖、微晶纤维素、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；

2)称取聚维酮K30加入纯化水中，搅拌溶解，配制成粘合剂备用。

3)将别嘌醇、乳糖、微晶纤维素、单硬脂酸甘油酯按照顺序加入湿法混合制粒机中，设置搅拌速度200rpm，剪切速度1000rpm，混合5min，然后加入配制好的粘合剂进行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片，既得。

将以上实施例1～6的处方汇总如下：

表1处方汇总表

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对以上实施例进行溶出曲线的考察，判断各个处方变化对本品体外溶出的影响，具体结果如表2所示下：

表2溶出测定结果汇总表

处方1为最优处方：其溶出曲线较为平滑，在保证疗效的同时又不会对患者产生毒副作用；处方2会导致疗效较差；处方3可能会导致产生毒副作用。

实施例7、

与本发明实施例1中组分、含量相同，制备方法如下：

制备工艺如下：

1)将别嘌醇、乳糖、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；

2)称取聚维酮K30加入纯化水中，搅拌溶解，配制成粘合剂备用。

3)将别嘌醇、乳糖、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯按照顺序加入湿法混合制粒机中，设置搅拌速度250rpm，剪切速度800rpm，混合4.5min，然后加入配制好的粘合剂进行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片，既得。

实施例8、

与本发明实施例1中组分、含量相同，制备方法如下：

制备工艺如下：

1)将别嘌醇、乳糖、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；

2)称取聚维酮K30加入纯化水中，搅拌溶解，配制成粘合剂备用。

3)将别嘌醇、乳糖、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯按照顺序加入湿法混合制粒机中，设置搅拌速度300rpm，剪切速度1500rpm，混合4min，然后加入配制好的粘合剂进行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片，既得。