稳定的多特异性分子及其应用

技术领域

本发明涉及识别2种以上抗原的多特异性抗体、多特异性分子、其构成要素等。

背景技术

作为与多于一个靶标结合的分子，人们正在进行通过1个分子与2种以上不同的抗原结合的抗体(双特异性抗体和多特异性抗体)的相关研究。

作为双特异性抗体的应用例，可举出T细胞重定向双特异性抗体，该抗体通过1个分子识别T细胞上的CD3和在癌细胞表面表达的靶抗原，由此将T细胞与癌细胞交联，诱导T细胞对癌细胞的细胞毒性。作为代表例的博纳吐单抗(Blinatumomab)是由BiTE(商标)型(scFv-scFv型)组成的与CD3和CD19结合的双特异性抗体，在美国被批准为成人和幼儿的复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病的治疗药。但是，博纳吐单抗被指出由于是BiTE(商标)型，因此半衰期短，与其他作为药物而获批的抗体相比，在一定的实验条件下高分子量种类(high molecular weights species，HMWS)多，在稳定性方面存在问题(非专利文献1)。

药物的临床前试验需要使用动物，特别是高等灵长类动物食蟹猴进行。在使用了抗CD3抗体的候选药物的情况下，可以使用与人和食蟹猴的CD3都能结合的抗CD3抗体。创造出与人和食蟹猴的CD3结合、识别通过X射线结构分析鉴定的新型表位的抗CD3抗体，将该抗CD3抗体与针对各靶抗原的抗体组合而成的双特异性抗体对表达靶抗原的癌细胞表现出细胞毒性活性(专利文献1、2)。另外，还关于该抗CD3抗体的一部分创造出了修饰体等(专利文献3)。为了创造出由多种构型组成的多特异性抗体和多特异性分子作为药物，需要创造出各种抗CD3抗体片段。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO 2018/117237号

专利文献2：WO 2018/147245号

专利文献3：WO 2019/244107号

非专利文献

非专利文献1：Journal of Chromatography B 1065-1066(2017)35-43

发明内容

发明所要解决的问题

本发明的目的在于提供溶液稳定性优异、在以溶液状态保存时能够减少含有二聚体的高分子量种类(HMWS)的双特异性分子。

用于解决课题的技术方案

本发明人为了解决上述问题而进行了潜心研究，结果创造出含有抗CD3 scFv或抗CD3 Fab的新型双特异性分子，从而完成了本发明。

即，本发明包含如下内容。

[1]一种Fab，其与CD3特异性结合，含有以下CDRH1～3和CDRL1～3：

由SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列组成的CDRH1；

由SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列组成的CDRH2；

由SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列组成的CDRH3；

由SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列组成的CDRL1；

由SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列组成的CDRL2；以及，

由SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列组成的CDRL3。

[2]根据[1]所述的Fab，其含有由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～118组成的重链可变区，以及由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～107组成的轻链可变区。

[3]根据[1]或[2]所述的Fab，其含有由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的多肽，以及由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链。

[4]一种多特异性分子，其含有[1]～[3]中任一项所述的Fab，与不是癌睾丸抗原肽和主要组织相容性复合体(MHC)的复合体的靶分子特异性结合。

[5]根据[4]所述的多特异性分子，其中，所述MHC为人类白细胞抗原(HLA)。

[6]根据[4]或[5]所述的多特异性分子，所述多特异性分子含有与该靶分子特异性结合的抗体或其抗原结合片段。

[7]根据[4]～[6]中任一项所述的多特异性分子，其为多特异性抗体。

[8]根据[4]～[7]中任一项所述的多特异性分子，其含有scFv-Fab-异二聚体Fc。

[9]根据[4]～[8]中任一项所述的多特异性分子，其为三特异性抗体。

[10]根据[4]～[8]中任一项所述的多特异性分子，其为双特异性抗体。

[11]根据[4]～[10]中任一项所述的多特异性分子，其中，靶分子为GPRC5D、CD98或Trop2。

[12]根据[4]～[11]中任一项所述的多特异性分子，其含有选自以下(i)至(iii)中的一个多肽组：

(i)含有由SEQ ID NO:29的第20～718位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；含有由SEQ IDNO:9的第20～246位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；以及，含有由SEQ ID NO:12的第21～233位氨基酸残基组成的氨基酸序列的多肽；

(ii)含有由SEQ ID NO:30的第20～717位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；含有由SEQ IDNO:9的第20～246位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；以及，含有由SEQ ID NO:12的第21～233位氨基酸残基组成的氨基酸序列的多肽；

(iii)含有由SEQ ID NO:31的第20～713位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；含有由SEQ IDNO:9的第20～246位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；以及，含有由SEQ ID NO:12的第21～233位氨基酸残基组成的氨基酸序列的多肽。

[13]一种多核苷酸，其含有编码[4]～[12]中任一项所述的多特异性分子所含有的氨基酸序列的碱基序列。

[14]一种载体，其含有[13]所述的多核苷酸。

[15]一种细胞，其含有[13]所述的多核苷酸或[14]所述的载体，或者，产生[4]～[12]中任一项所述的多特异性分子。

[16]一种多特异性分子的制备方法，所述多特异性分子为[4]～[12]中任一项所述的多特异性分子，所述方法包括以下步骤：培养[15]所述的细胞。

[17]一种多特异性分子，其通过[16]所述的方法得到。

[18]一种组合物，含有：[1]～[3]中任一项所述的Fab；[4]～[12]或[17]中任一项所述的多特异性分子；[13]所述的多核苷酸；[14]所述的载体；或者，[15]所述的细胞。

[19]一种scFv，其由重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合而形成，与CD3特异性结合，含有以下CDRH1～3和CDRL1～3：

由SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列组成的CDRH1；

由SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列组成的CDRH2；

由SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列组成的CDRH3；

由SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列组成的CDRL1；

由SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列组成的CDRL2；以及，

由SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列组成的CDRL3。

[20]根据[19]所述的scFv，其含有由SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～118组成的重链可变区，以及由SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列的氨基酸编号134～240组成的轻链可变区。

[21]根据[19]或[20]所述的scFv，其由SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成。

[22]根据[19]所述的scFv，其含有由SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～118组成的重链可变区，以及由SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列的氨基酸编号134～240组成的轻链可变区。

[23]根据[19]或[22]所述的scFv，其由SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列组成。

[24]一种多特异性分子，其含有[19]～[23]中任一项所述的scFv，与不是癌睾丸抗原肽和主要组织相容性复合体(MHC)的复合体的靶分子特异性结合。

[25]根据[24]所述的多特异性分子，其中，所述MHC为人类白细胞抗原(HLA)。

[26]根据[24]或[25]所述的多特异性分子，所述多特异性分子含有与该靶分子特异性结合的抗体或其抗原结合片段。

[27]根据[24]～[26]中任一项所述的多特异性分子，其为多特异性抗体。

[28]根据[24]～[27]中任一项所述的多特异性分子，其含有taFv-异二聚体Fc。

[29]根据[24]～[28]中任一项所述的多特异性分子，其为三特异性抗体。

[30]根据[24]～[28]中任一项所述的多特异性分子，其为双特异性抗体。

[31]根据[24]～[30]中任一项所述的多特异性分子，其中，靶分子为GPRC5D、CD98或Trop2。

[32]根据[24]～[31]中任一项所述的多特异性分子，其含有选自以下(i)～(iii)中的一个多肽组：

(i)含有由SEQ ID NO:21的第20～744位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；以及，含有由SEQID NO:9的第20～246位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；

(ii)含有由SEQ ID NO:23的第20～743位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；以及，含有由SEQ ID NO:9的第20～246位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；

(iii)含有由SEQ ID NO:25的第20～739位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；以及，含有由SEQ ID NO:9的第20～246位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽。

[33]一种多核苷酸，其含有编码[24]～[32]中任一项所述的多特异性分子所含有的氨基酸序列的碱基序列。

[34]一种载体，其含有[33]所述的多核苷酸。

[35]一种细胞，其含有[33]所述的多核苷酸或[34]所述的载体，或者，产生[24]～[32]中任一项所述的多特异性分子。

[36]一种多特异性分子的制备方法，所述多特异性分子为[24]～[32]中任一项所述的多特异性分子，所述方法包括以下步骤：培养[35]所述的细胞。

[37]一种多特异性分子，其通过[36]所述的方法得到。

[38]一种组合物，含有：[19]～[23]中任一项所述的scFv；[24]～[32]或[37]中任一项所述的多特异性分子；[33]所述的多核苷酸；[34]所述的载体；或者，[35]所述的细胞。

[39]一种Fab，其与CD3特异性结合，含有以下CDRH1～3和CDRL1～3：

由SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列组成的CDRH1；

由SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列组成的CDRH2；

由SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列组成的CDRH3；

由SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列组成的CDRL1；

由SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列组成的CDRL2；以及，

由SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列组成的CDRL3。

[40]根据[39]所述的Fab，其含有由SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～118组成的重链可变区，以及由SEQ ID NO:47所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～109组成的轻链可变区。

[41]根据[39]或[40]所述的Fab，其含有由SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列组成的多肽，以及由SEQ ID NO:47所示的氨基酸序列组成的轻链。

[42]一种多特异性分子，其含有[39]～[41]中任一项所述的Fab，与不是癌睾丸抗原肽和主要组织相容性复合体(MHC)的复合体的靶分子特异性结合。

[43]根据[42]所述的多特异性分子，其中，所述MHC为人类白细胞抗原(HLA)。

[44]根据[42]或[43]所述的多特异性分子，所述多特异性分子含有与所述靶分子特异性结合的抗体或其抗原结合片段。

[45]根据[42]～[44]中任一项所述的多特异性分子，其为多特异性抗体。

[46]根据[42]～[45]中任一项所述的多特异性分子，其为双特异性抗体。

[47]一种多核苷酸，其含有编码[42]～[46]中任一项所述的多特异性分子所含有的氨基酸序列的碱基序列。

[48]一种载体，其含有[47]所述的多核苷酸。

[49]一种细胞，其含有[47]所述的多核苷酸或[48]所述的载体，或者，产生[42]～[46]中任一项所述的多特异性分子。

[50]一种多特异性分子的制备方法，所述多特异性分子为[34]～[38]中任一项所述的多特异性分子，所述方法包括以下步骤：培养[49]所述的细胞。

[51]一种多特异性分子，其通过[50]所述的方法得到。

[52]一种组合物，含有：[39]～[41]中任一项所述的Fab；[42]～[46]中任一项所述的多特异性分子；[47]所述的多核苷酸；[48]所述的载体；或者，[49]所述的细胞。

[53]一种scFv，其由重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合而形成，与CD3特异性结合，含有以下CDRH1～3和CDRL1～3：

由SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列组成的CDRH1；

由SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列组成的CDRH2；

由SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列组成的CDRH3；

由SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列组成的CDRL1；

由SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列组成的CDRL2；以及，

由SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列组成的CDRL3。

[54]根据[53]所述的scFv，其含有由SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～118组成的重链可变区，以及由SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列的氨基酸编号134～242组成的轻链可变区。

[55]根据[53]或[54]所述的scFv，其由SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列组成。

[56]根据[53]所述的scFv，其含有由SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～118组成的重链可变区，以及由SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列的氨基酸编号134～242组成的轻链可变区。

[57]根据[53]或[56]所述的scFv，其由SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列组成。

[58]一种多特异性分子，其含有[53]～[57]中任一项所述的scFv，所与不是癌睾丸抗原肽和主要组织相容性复合体(MHC)的复合体的靶分子特异性结合。

[59]根据[58]所述的多特异性分子，其中，所述MHC为人类白细胞抗原(HLA)。

[60]根据[58]或[59]所述的多特异性分子，所述多特异性分子含有与所述靶分子特异性结合的抗体或其抗原结合片段。

[61]根据[58]～[60]中任一项所述的多特异性分子，其为多特异性抗体。

[62]根据[58]～[61]中任一项所述的多特异性分子，其为双特异性抗体。

[63]一种多核苷酸，其含有编码[58]～[62]中任一项所述的多特异性分子所含有的氨基酸序列的碱基序列。

[64]一种载体，其含有[63]所述的多核苷酸。

[65]一种细胞，其含有[63]所述的多核苷酸或[64]所述的载体，或者，产生[58]～[62]中任一项所述的多特异性分子。

[66]一种多特异性分子的制备方法，所述多特异性分子为[58]～[62]中任一项所述的多特异性分子，所述方法包括以下步骤：培养[65]所述的细胞。

[67]一种多特异性分子，其通过[66]所述的方法得到。

[68]一种组合物，含有：[53]～[57]中任一项所述的scFv；[58]～[62]中任一项所述的多特异性分子；[63]所述的多核苷酸；[64]所述的载体；或者，[65]所述的细胞。

[69]一种药物组合物，其含有[4]～[12]、[24]～[32]、[42]～[46]和[58]～[62]中任一项所述的多特异性分子。

本说明书包含了作为本申请的优先权基础的日本专利申请号2021-055375号、2021-157580号的公开内容。

发明效果

根据本发明，可以得到与CD3结合的scFv即重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合而形成的scFv或者与CD3结合的Fab，以及与不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子结合的新型双特异性抗体(双特异性分子)。该抗体的溶液稳定性高，能够在溶液状态下保存而不会老化。

附图简述

图1是表示C3E-0002～0004的HMWS(％)随时间的变化的图。

图2：图2A是表示C3E-0002～0004的振荡老化引起的HMWS(％)随时间的变化的图；图2B是表示C3E-0002～0004的振荡老化引起的峰面积随时间的变化的图。

图3：图3A是表示RX3-0001～0003的HMWS(％)随时间的变化的图；图3B是表示CX3-0001～0003的HMWS(％)随时间的变化的图；图3C是表示TX3-0001～0003的HMWS(％)随时间的变化的图。

图4-1：图4-1A是表示RX3-0001～0003的振荡老化引起的HMWS(％)随时间的变化的图；图4-1B是表示RX3-0001～0003的振荡老化引起的峰面积随时间的变化的图。

图4-2：图4-2A是表示CX3-0001～0003的振荡老化引起的HMWS(％)随时间的变化的图；图4-2B是表示CX3-0001～0003的振荡老化引起的峰面积随时间的变化的图。

图4-3：图4-3A是表示TX3-0001～0003的振荡老化引起的HMWS(％)随时间的变化的图；图4-3B是表示TX3-0001～0003的振荡老化引起的峰面积随时间的变化的图。

图5是C3E-7085-Fab的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)。

图6是C3E-7085-LC的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)。

图7是C3E-7096的氨基酸序列(SEQ ID NO:3)。

图8是HC_h全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:4)。

图9是C3E-7085-HC-k全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:5)。

图10是C3E-7085-Fab-HC-k全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:6)。

图11是C3E-7085-LC全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:7)。

图12是C3E-7096-HC-k全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:8)。

图13是HC_h全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:9)。

图14是C3E-7085-HC-k全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:10)。

图15是C3E-7085-Fab-HC-k全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:11)。

图16是C3E-7085-LC全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:12)。

图17是C3E-7096-HC-k全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:13)。

图18是TX3-0001-HC_k全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:14)。

图19是TX3-0003-HC_k全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:15)。

图20是CX3-0001-HC_k全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:16)。

图21是CX3-0003-HC_k全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:17)。

图22是RX3-0001-HC_k全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:18)。

图23是CX3-0001-HC_k全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:19)。

图24是TX3-0001-HC_k全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:20)。

图25是TX3-0003-HC_k全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:21)。

图26是CX3-0001-HC_k全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:22)。

图27是CX3-0003-HC_k全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:23)。

图28是RX3-0001-HC_k全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:24)。

图29是RX3-0003-HC_k全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:25)。

图30是TX3-0002-HC_k全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:26)。

图31是CX3-0002-HC_k全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:27)。

图32是RX3-0002-HC_k全长的核苷酸序列(SEQ ID NO:28)。

图33是TX3-0002-HC_k全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:29)。

图34是CX3-0002-HC_k全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:30)。

图35是RX3-0002-HC_k全长的氨基酸序列(SEQ ID NO:31)。

图36是C3E-7085的重链CDRH1～CDRH3和轻链CDRL1～L3的氨基酸序列(SEQ IDNO:32～SEQ ID NO:37)。

图37是肽接头的氨基酸序列(SEQ ID NO:38)。

图38A是与CD3结合、由重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合而形成的scFv(VH和VL之间的黑条表示二者通过二硫键结合。后同)。

图38B是与CD3结合的Fab。

图38C是表示含有与CD3结合、由重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合而形成的scFv(右上斜线)和与CD3以外的抗原结合的X(“其他结合部分”)的双特异性分子的图。右上斜线所示的scFv的取向性也可以是将VH和VL的区域的连接顺序调换的相反排列。通过二硫键结合而形成的scFv也可以是VH和VL不通过接头所构成的。

图38D是表示含有与CD3结合的Fab和与CD3以外的抗原结合的X(“其他结合部分”)的双特异性分子的图。

图38E是表示与CD3结合的scFv和与CD3以外的抗原结合的scFv通过接头结合而形成的串联scFv(taFv)的图。各scFv的取向性也可以是将VH和VL的区域的连接顺序调换的相反排列。

图38F是表示与CD3结合的Fab和与CD3以外的抗原结合的scFv通过接头结合而形成的scFv-Fab的图。各scFv的取向性也可以是将VH和VL的区域的连接顺序调换的相反排列。

图39A是表示含有与CD3结合的scFv、与CD3以外的抗原结合的X(“其他结合部分”)和Y(“其他结合部分”或“其他组”)而形成的多特异性分子的图。右上斜线所示的scFv的取向性也可以是将VH和VL的区域的连接顺序调换的相反排列。X和Y可以是scFv、VHH、Fab等各种抗体片段、完全抗体中的任一种。通过二硫键结合而形成的scFv也可以是VH和VL不通过接头所构成的。当Y是“其他结合部分”时，多特异性分子则为三特异性分子。

图39B是表示含有与CD3结合的Fab、与CD3以外的抗原结合的X(“其他结合部分”)和Y(“其他结合部分”或“其他组”)而形成的多特异性分子的图。X和Y(为“其他结合部分”时)可以是scFv、VHH、Fab等各种抗体片段、完全抗体、免疫球蛋白以外的分子中的任一种。当Y是“其他结合部分”时，多特异性分子则为三特异性分子。

图40A是表示含有与CD3结合、由重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合而形成的scFv(右上斜线)和与CD3以外的抗原结合的X(“其他结合部分”)而形成的Fc添加型双特异性分子的图。Fc是左上斜线所示的第一多肽和黑色实心图案所示的第二多肽缔合而形成的构型(Fc可以是野生型和突变型中的任一种)。右上斜线所示的scFv的取向性也可以是将VH和VL的区域的连接顺序调换的相反排列。需要说明的是，各图中的X和scFv的位置可以调换。

图40B是表示含有与CD3结合、由重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合而形成的scFv(右上斜线)和与CD3以外的抗原结合的Fab或scFv而形成的Fc添加型双特异性分子的图。Fc是左上斜线所示的第一多肽和黑色实心图案所示的第二多肽缔合而形成的构型(Fc可以是野生型和突变型中的任一种)。各scFv的取向性也可以是将VH和VL的区域的连接顺序调换的相反排列。左下图也是表示taFv-异二聚体Fc型的图(Fc为异二聚体的情况下)。

图41A是表示含有与CD3结合、由重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合而形成的scFv(右上斜线)、与CD3以外的抗原结合的X(“其他结合部分”)和Y(“其他结合部分”或“其他组”)而形成的Fc添加型多特异性分子的图。Fc是左上斜线所示的第一多肽和黑色实心图案所示的第二多肽缔合而形成的构型(Fc可以是野生型和突变型中的任一种)。右上斜线所示的scFv的取向性也可以是将VH和VL的区域的连接顺序调换的相反排列。当Y是“其他结合部分”时，多特异性分子则为三特异性分子。需要说明的是，各图中的X、Y和scFv的位置可以调换。

图41B是表示含有与CD3结合、由重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合而形成的scFv(右上斜线)和与CD3以外的抗原结合的2个抗体片段(Fab或scFv)而形成的Fc添加型三特异性分子的图。Fc是左上斜线所示的第一多肽和黑色实心图案所示的第二多肽缔合而形成的构型(Fc可以是野生型和突变型中的任一种)。各scFv的取向性也可以是将VH和VL的区域的连接顺序调换的相反排列。

图42是表示含有与CD3结合的scFv、由重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合而形成的scFv(右上斜线)和与CD3以外的抗原结合的“其他结合部分”或“其他组”(分别用X、Y和Z表示)而形成的Fc添加型多特异性分子的图。Fc是左上斜线所示的第一多肽和黑色实心图案所示的第二多肽缔合而形成的构型(Fc可以是野生型和突变型中的任一种)。右上斜线所示的scFv的取向性也可以是将VH和VL的区域的连接顺序调换的相反排列。如果X、Y和Z中的2个或3个是“其他结合部分”，则分别为三特异性分子或四特异性分子。需要说明的是，各图中的X、Y、Z和scFv的位置可以调换。

图43A是表示含有与CD3结合的Fab和与CD3以外的抗原结合的X(其他结合部分)而形成的Fc添加型双特异性分子的图。Fc是左上斜线所示的第一多肽和黑色实心图案所示的第二多肽缔合而形成的构型(Fc可以是野生型和突变型中的任一种)。

图43B是表示含有与CD3结合的Fab和与CD3以外的抗原结合的抗体片段(scFv或Fab)而形成的Fc添加型双特异性分子的图。Fc是左上斜线所示的第一多肽和黑色实心图案所示的第二多肽缔合而形成的构型(Fc可以是野生型和突变型中的任一种)。左上图也是表示scFv-Fab-异二聚体Fc型的图(Fc为异二聚体的情况下)。各scFv的取向性也可以是将VH和VL的区域的连接顺序调换的相反排列。

图44A是表示含有与CD3结合的Fab、与CD3以外的抗原结合的X(“其他结合部分”)和Y(“其他结合部分”或“其他组”)而形成的Fc添加型多特异性分子的图。Fc是左上斜线所示的第一多肽和黑色实心图案所示的第二多肽缔合而形成的构型(Fc可以是野生型和突变型中的任一种)。当Y是“其他结合部分”时，多特异性分子则为三特异性分子。

图44B是表示含有与CD3结合的Fab和与CD3以外的抗原结合的2个抗体片段(scFv或Fab)而形成的Fc添加型三特异性分子(若该2个抗体片段相同，则为双特异性分子)的图。Fc是左上斜线所示的第一多肽和黑色实心图案所示的第二多肽缔合而形成的构型(Fc可以是野生型和突变型中的任一种)。各scFv的取向性也可以是将VH和VL的区域的连接顺序调换的相反排列。

图45是表示含有与CD3结合的Fab和与CD3以外的抗原结合的“其他结合部分”或“其他组”(分别用X、Y和Z表示。X、Y和Z中的至少一个为“其他结合部分”)而形成的Fc添加型多特异性分子的图。Fc是左上斜线所示的第一多肽和黑色实心图案所示的第二多肽缔合而形成的构型(Fc可以是野生型和突变型中的任一种)。如果X、Y和Z中的2个或3个是“其他结合部分”，则分别为三特异性分子或四特异性分子。

图46是C3E-7097的氨基酸序列(SEQ ID NO:39)。

图47是C3E-7093的重链CDRH1～CDRH3和轻链CDRL1～L3的氨基酸序列(SEQ IDNO:40～SEQ ID NO:45)。

图48是C3E-7093-Fab的氨基酸序列(SEQ ID NO:46)。

图49是C3E-7093-LC的氨基酸序列(SEQ ID NO:47)。

图50是C3E-7098的氨基酸序列(SEQ ID NO:48)。

图51是C3E-7099的氨基酸序列(SEQ ID NO:49)。

通过图38～45可以看出，X、Y和Z与相邻部分的末端相连，但是与末端的结合或融合不是必须的。例如，当X、Y和Z与Fc(看起来)相连时，该X、Y和Z可以是以下任一情况：与Fc的N末端或C末端结合或融合；与Fc的N末端或C末端以外的部分结合；或者，与在Fc中含有的氨基酸上添加的糖链结合或融合等。未与相邻部分的末端结合或融合的示例不限于此。

具体实施方式

下面对本发明进行详细说明。

1.定义

本发明中，“基因”是指编码蛋白质的氨基酸的碱基序列所含有的核苷酸链或其互补链。例如，作为编码蛋白质的氨基酸的碱基序列所含有的核苷酸链或其互补链的多核苷酸、寡核苷酸、DNA、mRNA、cDNA、cRNA等，均包含在“基因”的含义中。该基因是单链、双链或三链以上的核苷酸，DNA链与RNA链的缔合物、一条核苷酸链上混有核糖核苷酸(RNA)和脱氧核糖核苷酸(DNA)的核苷酸，以及含有这种核苷酸链的双链或三链以上的核苷酸，也包含在“基因”的含义中。本发明中，碱基序列与核苷酸序列意思相同。

本发明中，“多核苷酸”、“核苷酸链”、“核酸”以及“核酸分子”意思相同。例如，DNA、RNA、探针、寡核苷酸、引物等也包含在“多核苷酸”的含义中。该多核苷酸是由单链、双链或三条以上的链组成的多核苷酸，DNA链与RNA链的缔合物、一条多核苷酸链上混有核糖核苷酸(RNA)和脱氧核糖核苷酸(DNA)的多核苷酸，以及含有这种多核苷酸链的双链或三条以上的链的缔合物，也包含在“多核苷酸”的含义中。

本发明中，“多肽”、“肽”以及“蛋白质”意思相同。

本发明中，有时会将“抗原”以“免疫原”的含义使用。

本发明中，“细胞”也包括来自动物个体的各种细胞、继代培养细胞、初代培养细胞、细胞系、重组细胞以及微生物等。

本发明中，“抗体”用作具有恒定区和可变区的免疫球蛋白之意。抗体是天然抗体，或者是通过部分合成或完全合成制备的免疫球蛋白，本发明中没有特别限制。

四链抗体的基本结构是由两条相同的轻链(L链)和两条相同的重链(H链)构成的。轻链通过一个二硫键与重链结合。两条重链根据重链的同种型，通过一个或多个二硫键相互结合。各个轻链、重链具有规则间隔的链内二硫键。重链和轻链中，存在氨基酸序列表现出非常高的相似性的恒定区，以及氨基酸序列的相似性低的可变区。轻链在氨基末端具有可变区(VL)和之后的恒定区(CL)。重链在氨基末端具有可变区(VH)和之后的3个恒定区(CH1/CH2/CH3)。VL和VH配对，CL与重链的第一恒定区(CH1)并列。VL与VH配对形成单一的抗原结合位点。

本发明的抗体的恒定区没有特别限制，但作为用于治疗或预防人类疾病的本发明的抗体，优选使用人类抗体的恒定区。作为人类抗体的重链恒定区，例如可举出Cγ1、Cγ2、Cγ3、Cγ4、Cμ、Cδ、Cα1、Cα2、Cε等。作为人类抗体的轻链恒定区，例如可举出Cκ、Cλ等。

Fab依次由重链的VH和之后的CH1，以及轻链的VL和之后的CL组成。VH和VL包含互补性决定区(CDR)。在VH和CH1与VL和CL之间可以具有接头或连接部。

Fc(也称作Fc区域)是重链的恒定区的羧基末端区域，含有CH2和CH3，是二聚体。本发明的Fc既可以是天然序列的Fc，也可以是在天然序列中发生突变的突变型的Fc(称作“突变型Fc”)。在本发明的多特异性分子和双特异性分子中，优选的Fc区域为突变型Fc，更优选的是能够形成异二聚体的一组Fc。作为一组Fc，可举出后述的第一多肽含有的Fc(i)以及第二多肽含有的Fc(ii)的组合。只要一组Fc能够缔合(形成异二聚体)，就没有限制。

作为突变型Fc，可例举但不限于：WO2013/063702公开的、具有提升的稳定性的异多聚体所包含的修饰Fc区域(包含异二聚体Fc区域)；WO96/27011公开的、异多聚体所包含的、包含从具有“突起”和“空隙”的IgG抗体诱导的免疫球蛋白的CH3区域的Fc；WO2009/089004公开的、包含将一个以上的氨基酸残基取代为带电氨基酸从而在静电上有利的异二聚体所包含的CH3区域的Fc；WO2014/110601公开的、使用了构象突变和/或pI(等电点)突变的异二聚体所包含的异二聚体Fc区域；WO2010/151792公开的、包含含有使与蛋白A的结合消失或减少的修饰的CH3区域的异二聚体的Fc等。

可变区由以下两种区域组成：被称为高变区(HVR，hypervariable region)的具有极度可变性的区域，以及从该区域分离的被称为框架区(FR，Framework region)的相对不变的区域。天然的重链和轻链的可变区包含通过3个高变区连接的4个FR，各链的高变区通过FR与其他链的高变区一同保持得极近，有助于形成抗体的抗原结合位点。

已知抗体分子的重链和轻链分别有3处互补性决定区(CDR：Complementaritydetermining region)。互补性决定区也叫做高变区，位于抗体的重链和轻链的可变区内，是一级结构的突变性特别高的位点，在重链和轻链的多肽链的一级结构上，通常各分离为3处。本发明中，对于抗体的互补性决定区，将重链的互补性决定区从重链氨基酸序列的氨基末端侧起，依次记作CDRH1、CDRH2、CDRH3；将轻链的互补性决定区从轻链氨基酸序列的氨基末端侧起，依次记作CDRL1、CDRL2、CDRL3。这些位点在构象上相互接近，决定着针对结合的抗原的特异性。

本发明中，CDR的位置和长度由IMGT的定义[Developmental and ComparativeImmunology 27(2003)55-77]来确定。

FR是CDR残基以外的可变区。可变区一般具有FR1、FR2、FR3、FR4这四个FR。

重链和轻链所包含的CDR和FR从氨基末端起向羧基末端，分别依次配置为FRH1-CDRH1-FRH2-CDRH2-FRH3-CDRH3-FRH4，以及FRL1-CDRL1-FRL2-CDRL2-FRL3-CDRL3-FRL4。

CDR和FR的位置也可以由该技术领域所公知的各种定义，例如除IMGT以外的Kabat、Chothia、AbM、contact等的定义来确定。

本发明中，抗体所结合的“位点”，即抗体所识别的“位点”是指抗体所结合或识别的抗原上的部分肽或部分高级结构。

本发明中，该位点也叫做表位、抗体的结合位点。本发明中，“突变抗体”是指具有在原抗体所具有的氨基酸序列中氨基酸发生取代、缺失、添加(添加包括插入)(以下统称为“突变”)而形成的氨基酸序列，且与本发明作为靶标的抗原结合的多肽。该突变抗体中的突变氨基酸的数量为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、40或50个。该突变抗体也包含在本发明的“抗体”中。

本发明中，“1个或数个”中的“数个”是指2～10个。

本说明书中，“分子”是包括上述抗体、抗体的抗原结合片段的分子，还包括由抗体或来自这些抗体的多个抗原结合片段形成的多特异性的分子。

本说明书中，“多特异性的分子”、“多特异的分子”以及“多特异性分子”意思相同，只要是能够与一个分子上的多个彼此不同的表位，和/或，两个以上的分子上的彼此不同的表位结合的分子，就没有特别限制。作为多特异性分子，也包括包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的抗体。本发明中，这种多特异性分子有时也叫做“多特异性的抗体”、“多特异性抗体”等。“识别2个以上抗原”是指“与1个分子上的多个各不相同的表位结合”或“与2个以上分子上的各不相同的表位结合”。

本说明书中，聚集体是指蛋白质集中而生成的物质，通过粒径可以进行检测的分析方法不同。粒径100nm左右以下的聚集体可以通过HPLC等尺寸排阻色谱法进行评价。粒径100nm以上的亚可见颗粒(粒径0.1～10μm)和不溶性微粒(粒径10μm以上)可以使用微流成像法等进行评价。

本说明书中，“HMWS”是high molecular weight species(高分子量种类)的简称，是对通过利用尺寸排阻色谱法等的尺寸划分，划分的尺寸比得到的图谱中目标蛋白质的主峰分区大的蛋白质聚集体分区进行统称的术语。“HMWS(％)”意为将目标蛋白质所含有的溶液样本用于HPLC等尺寸排阻色谱法，以280nm的检测波长监控洗脱模式，将得到的图谱中的总峰面积中，相比目标蛋白质的主峰分区而在高分子侧显示的峰分区的面积所占的比例用百分比法计算出的值。

2.抗原

2-1.CD3抗原

本发明中使用的术语“CD3”与CD3蛋白含义相同。

CD3作为多分子T细胞受体复合体的一部分而在T细胞上表达，是γ链、δ链、ε链、ζ链、η链这5种多肽(分子量依次为25000-28000、21000、20000、16000、22000)的复合体。

作为CD3复合体，可举出γ、δ、ε、ζ、η链。这些链也称为亚基。抗CD3抗体与T细胞结合，由此通过T细胞活化来诱导细胞毒性。很多抗CD3抗体会与CD3ε结合。

编码人CD3ε的cDNA的核苷酸序列登记在NCBI/GenBank，登记号为NM_000733(NM_000733.3)；人CD3ε的氨基酸序列登记在NCBI/GenPept，登记号为NP_000724(NM_000724.1)。编码食蟹猴CD3的cDNA的核苷酸序列登记在GenBank，登记号为NM_001283615.1。

2-2.靶分子

本发明中，靶分子只要是生物体中存在的CD3以外的分子就没有特别限定，优选为在治疗靶细胞(可举出但不限于：癌细胞、间质细胞和抑制性免疫细胞)的表面表达、且通过CD3表达T细胞的重定向而使该癌细胞发挥细胞毒活性的分子，更优选不是癌睾丸抗原肽和主要组织相容性复合体(MHC)的复合体。

癌睾丸抗原肽是癌细胞表面抗原肽的一种，例如可举出MAGE肽、XAGE肽、LAGE家族肽等。MHC有人类白细胞抗原(HLA)、小鼠H-2等。HLA分为I类和II类。I类包括HLA-A、HLA-B和HLA-C，II类包括HLA-DR、HLA-DP和HLA-DQ等。作为癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体，例如可举出(1)HLA-A2、(2)β2-微球蛋白和(3)MAGE-A3、A4、A10或LAGE肽[例如，UniProtKB-P78358(CTG1B HUMAN)的氨基酸编号157～165]的三者复合体即HLA-A2/MAGE-A3、A4、A10或HLA-A2/LAGE。

本发明中，作为不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的合适靶分子，优选可举出癌抗原肽或癌抗原，具体可例举WT1、gp100、p53、KRAS、CD19、CD20、CD33、CD37、CD38、CD98、CD123、EGFR、HER2、HER3、HER4、EpCAM、CEA、PSMA、B7-H3、Trop-2、BCMA、GPRC5D等。作为针对间质细胞的靶分子，可举出FAP、CDH17、LRRC15等。作为针对骨髓来源免疫抑制细胞(MDSC)的靶分子，可举出CD33。

2-3.抗原的制备

本发明所使用的上述抗原蛋白、CD3和不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子即其他抗原蛋白，可以通过以下方式制备：从动物组织(包括体液)、该组织来源的细胞或该细胞培养物中纯化和分离；基因重组；体外翻译；化学合成等。

该抗原蛋白的cDNA例如可以通过所谓的PCR法获得，PCR法是将表达该抗原蛋白的mRNA的器官的cDNA文库作为模板，使用将该抗原蛋白的cDNA特异性扩增的引物，进行聚合酶链式反应(以下称作“PCR”)[Saiki，R.K.，et al.，Science(1988)239，487-49]。

和由与编码在人或大鼠中表达的该抗原蛋白的核苷酸序列互补的核苷酸序列组成的多核苷酸在严谨条件下杂交，并且，编码具有与该抗原蛋白同等的生物活性的蛋白质的多核苷酸也包含在该抗原蛋白的cDNA中。另外，作为与从在人或大鼠中表达的该抗原蛋白基因座转录的剪接突变体或与该剪接突变体在严谨条件下杂交的多核苷酸，并且，编码具有与该抗原蛋白同等的生物活性的蛋白质的多核苷酸也包含在该抗原蛋白的cDNA中。

人或大鼠的该抗原蛋白的氨基酸序列所组成的，或者从这些序列中除去信号序列之后的氨基酸序列中，1个或数个氨基酸被取代、缺失或添加的氨基酸序列所组成的、编码具有与该抗原蛋白同等的生物活性的蛋白质的核苷酸序列，也包含在该抗原蛋白基因的核苷酸序列中。

在从人或大鼠的该抗原蛋白的基因座转录的剪接突变体所编码的氨基酸序列所组成的，或者在该氨基酸序列中1个或数个氨基酸被取代、缺失或添加的氨基酸序列所组成的、且具有与该抗原蛋白同等的生物活性的蛋白质，也包含在该抗原蛋白中。

不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子也可以通过同样的方法制备。

2-4.对抗原蛋白的结合特异性

本发明的多特异性分子所包含的抗CD3抗体及其结合片段等会识别CD3抗原，即，会与CD3抗原结合。该抗CD3抗体等优选与人CD3、猴CD3等结合，更优选与人CD3和食蟹猴CD3结合。另一方面，该优选的抗CD3抗体不与大鼠和/或小鼠的CD3结合。

另外，本发明的多特异性分子所包含的针对靶分子[优选为不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子]的抗体及其结合片段等会识别该靶分子，即，会与该靶分子结合。

本发明中，“识别”即“结合”是指不是非特异性的吸附的结合。作为是否识别即是否结合的判定标准，例如可举出解离常数(Dissociation Constant，以下称作“KD”)。本发明的优选抗体等的对于抗原蛋白的KD值为1×10

本发明中的抗原和抗体的结合可以通过SPR法、BLI法等生物分子间相互作用分析系统，或者ELISA法、RIA法等进行测定或判定。细胞表面上表达的抗原和抗体的结合可以通过流式细胞仪分析法等进行测定。

SPR法(表面等离子共振分析法)作为以下分析方法使用：通过化学动力学(动力学)分析，测量结合速度常数(Ka值)和解离速率常数(Kd值)，以求出作为亲和指标的解离常数(KD值)等。作为用于SPR分析的设备，可例举出：Biacore(商标)(GE HEALTHCARE公司生产)、ProteOn(商标)(BioRad公司生产)、SPR-Navi(商标)(BioNavis公司生产)、Spreeta(商标)(Texas Instruments公司生产)、SPRi-PlexII(商标)(堀场公司生产)、Autolab SPR(商标)(Metrohm公司生产)等。

BLI法(BioLayer Interferometry，生物膜层干涉)是使用生物膜干涉来测量生物分子间相互作用的方法。作为使用BLI法分析相互作用时所使用的设备，可例举Octet系统(Pall ForteBio公司生产)等。

ELISA(Enzyme-linked ImmunoSorbent Assay，酶联免疫吸附测定)法是利用特异性抗体或抗原捕获样品溶液中所含有的目标抗原或抗体，并利用酶反应进行检测和定量的方法。将酶标记的抗原或抗体整合到反应系，检测酶活性。酶活性的检测使用吸收光谱因反应而变化的底物，通过吸光度测定来转换为数值。

Cell-ELISA是捕获每个细胞的位于细胞表面的测定对象，并利用酶反应进行检测和定量的方法。

RIA法(Radio Immunoassay，放射免疫法)使用放射性物质标记抗体，测定来自抗体的放射性，由此能够进行抗体的定量。

流式细胞仪分析法是将细胞分散到流体中，使该流体细细流动，对各个细胞进行光学分析的方法。用荧光色素标记的抗体通过抗原抗体反应与细胞表面抗原结合，测定与细胞结合的被标记的抗体的荧光强度，由此对抗体的抗原结合性进行定量。

3.与抗原蛋白特异性结合的抗体或其结合片段

3-1.与CD3特异性结合的抗体或其结合片段

本发明的与CD3特异性结合的抗CD3抗体和该抗体的抗原结合片段(以下也记作本发明的抗体等)可以是单克隆抗体和多克隆抗体中的任一种。本发明的单克隆抗体的同种型没有特别限制，例如可举出IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等的IgG、IgM、IgA1、IgA2等的IgA、IgD、Ig等。单克隆抗体的同种型和子类例如可通过琼脂双向免疫扩散法、ELISA法、RIA法等来确定。作为本发明的单克隆抗体，可举出：非人动物来源的抗体(非人动物抗体)、人抗体、嵌合化抗体(也叫做“嵌合抗体”)、人源化抗体等，优选可以使用人抗体。本发明的抗体的范围也包括抗体的突变体(后述的“突变抗体”)，例如，人抗体的范围也包括人突变抗体。

作为非人动物抗体，可举出来自哺乳类动物、鸟类动物等脊椎动物的抗体等。作为哺乳类动物来源的抗体，可举出小鼠抗体、大鼠抗体等啮齿类动物来源的抗体等。作为鸟类动物来源的抗体，可举出鸡抗体等。

作为嵌合化抗体，可举出但不限于：非人动物抗体来源的可变区与人抗体(人免疫球蛋白)恒定区结合而形成的抗体等。

作为人源化抗体，可举出但不限于：将非人动物抗体的可变区中的CDR移植到人抗体(人免疫球蛋白的可变区)而形成的抗体；除了CDR以外，还将非人动物抗体的框架区的部分序列移植到人抗体而形成的抗体；将上述任一种非人动物抗体来源的一个或两个以上的氨基酸取代为人型氨基酸而形成的抗体等。

抗体可以通过各种公知方法制作。作为公知方法，可以通过使用杂交瘤的方法和细胞免疫法等制作，也可以通过基因重组的方法制作。另外，也已知有获得从人抗体文库中筛选的噬菌体展示来源的人抗体的方法。例如，可以使用将人抗体的可变区作为scFv，使其在噬菌体表面表达，选择与抗原结合的噬菌体的噬菌体展示法。通过对根据与抗原结合而选择的噬菌体的基因进行分析，可以确定编码与抗原结合的人抗体的可变区的DNA序列。只要明确了与抗原结合的scFv的DNA序列，就可以制作具有该序列的表达载体，将其导入到适当的宿主中并表达，由此能够获得人抗体[WO92/01047，WO92/20791，WO93/06213，WO93/11236，WO93/19172，WO95/01438，WO95/15388、Annu.Rev.Immunol(1994)12，433-455]。

也可以将如此得到的具有高活性的抗体用作先导抗体，使编码该先导抗体的基因突变，制作更高活性的突变体(后述的“突变抗体”)。

作为本发明的一个方式，提供了本发明的抗体的抗原结合片段(以下仅称作“结合片段”)。本发明的抗CD3抗体或针对不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子的抗体的结合片段中，包含嵌合化抗体、人源化抗体或人抗体的结合片段。抗体的结合片段是指，该抗体所具有的功能中至少保持抗原结合性的片段或其修饰物。作为该抗体的功能，一般可举出：抗原结合活性、调节抗原活性的活性(例如激动剂活性)、使抗原在细胞中内化的活性、抑制或促进与和抗原相互作用的物质的相互作用的活性等。

作为抗体的抗原结合片段，只要是至少保持该抗体所具有的活性中的抗原结合性的该抗体的片段，就没有特别限制，例如可举出但不限于：Fab、Fab’、F(ab’)

其中优选Fab和scFv。

Fab如图38B所示，是含有重链可变区和恒定区CH1，以及轻链可变区和恒定区CL的抗原结合片段。Fab可以通过木瓜蛋白酶等酶消化处理从完全抗体得到。

scFv是通过将抗体的重链可变区和轻链可变区用多肽的接头连接而得到的抗体的抗原结合片段[Pluckthun A.The Pharmacology of Monoclonal Antibodies113，Rosenburg和Moore编，Springer Verlag，New York，269-315(1994)，NatureBiotechnology(2005)，23，1126-1136]。另外，将两个scFv用多肽接头缀合而制作的串联scFv，也可以用作双特异性分子。此外，三个以上的scFv所组成的三抗体(triabody)等也可以用作多特异性分子。

scFv可以使用将抗体的可变区作为单链抗体(scFv)，使其在噬菌体表面表达，选择与抗原结合的噬菌体的噬菌体展示法[Nature Biotechnology(2005)，23，(9)，p.1105-1116]来获得。通过对根据与抗原结合而选择的噬菌体的基因进行分析，可以确定编码与抗原结合的人抗体的可变区的DNA序列。只要明确了与抗原结合的scFv的DNA序列，就可以制作具有该序列的表达载体，将其导入到适当的宿主中并表达，由此能够获得人抗体[WO92/01047、WO92/20791、WO93/06213、WO93/11236、WO93/19172、WO95/01438、WO95/15388、Annu.Rev.Immunol(1994)12，p.433-455、Nature Biotechnology(2005)23(9)，p.1105-1116]。

在本发明的抗CD3 scFv中，重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合。这种scFv可以与重链可变区和轻链可变区未通过二硫键结合的scFv同样地使用哺乳动物培养细胞进行表达。

关于轻链可变区的位置和长度，与根据IMGT的定义确定的情况相比，如果使用不同于IMGT的定义(例如Kabat、Chothia、AbM、contact等)来确定，则在根据IMGT的定义确定的该轻链可变区氨基酸序列的羧基末端，有时还会含有一个或两个以上的氨基酸，例如精氨酸和甘氨酸。具有这种轻链可变区的抗体或其结合片段，也包含在本发明的抗体或其结合片段中。

抗CD3抗体或其抗原结合片段，只要是与人CD3结合的抗体或其结合片段就没有特别限制，优选也与食蟹猴等非人灵长类动物的CD3结合。作为更优选的抗CD3抗体或其抗原结合片段，可例举含有以下重链可变区和轻链可变区而形成的抗体或其抗原结合片段：由SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列组成的重链可变区CDRH1；由SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列组成的重链可变区CDRH2；由SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列组成的重链可变区CDRH3；由SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列组成的轻链可变区CDRL1；由SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列组成的轻链可变区CDRL2；以及由SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列组成的轻链可变区CDRL3(以上参考图36)。

作为图36所示的该含有CDRH1～CDRH3和CDRL1～CDRL3的更优选的抗体或其抗原结合片段，可例举含有以下重链可变区而形成的抗体或其抗原结合片段：由SEQ ID NO:1(图5)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～118的氨基酸序列组成的C3E-7085重链可变区；由SEQ ID NO:3(图7)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～118的氨基酸序列组成的C3E-7096重链可变区；由SEQ ID NO:39(图46)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～118的氨基酸序列组成的C3E-7097重链可变区。需要说明的是，在7096重链可变区的氨基酸编号110额外添加有半胱氨酸，以与C3E-7096轻链可变区的氨基酸编号177形成S-S键；在7097重链可变区的氨基酸编号44额外添加有半胱氨酸，以与C3E-7097轻链可变区的氨基酸编号233形成S-S键。

另外，作为图36所示的该含有CDRH1～CDRH3和CDRL1～CDRL3的更优选的抗体或其抗原结合片段，可例举含有以下轻链可变区而形成的抗体或其抗原结合片段：由SEQ IDNO:2(图6)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～107的氨基酸序列组成的C3E-7085轻链可变区；由SEQ ID NO:3(图7)所示的氨基酸序列的氨基酸编号134～240的氨基酸序列组成的C3E-7096轻链可变区；由SEQ ID NO:39(图46)所示的氨基酸序列的氨基酸编号134～240的氨基酸序列组成的C3E-7097轻链可变区。需要说明的是，在7096轻链可变区的氨基酸编号177额外添加有半胱氨酸，以与7096重链可变区的氨基酸编号110形成S-S键；在7097轻链可变区的氨基酸编号233额外添加有半胱氨酸，以与C3E-7097重链可变区的氨基酸编号44形成S-S键。

另外，作为图36所示的该含有CDRH1～CDRH3和CDRL1～CDRL3的更优选的抗体或其抗原结合片段，可例举含有以下重链可变区和轻链可变区的组合而形成的抗体或其抗原结合片段：由SEQ ID NO:1(图5)所示的氨基酸编号1～118和SEQ ID NO:2(图6)所示的氨基酸编号1～107组成的C3E-7085重链可变区和轻链可变区的组合；由SEQ ID NO:3(图7)所示的氨基酸编号1～118和134～240组成的C3E-7096重链可变区和轻链可变区的组合；由SEQ IDNO:39(图46)所示的氨基酸编号1～118和134～240组成的C3E-7097重链可变区和轻链可变区的组合。

进一步地，作为图36所示的该含有CDRH1～CDRH3和CDRL1～CDRL3的更优选的抗体或其抗原结合片段，可例举：由SEQ ID NO:1(图5)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～216的氨基酸序列和SEQ ID NO:2(图6)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～213的氨基酸序列组成的C3E-7085Fab。

进一步地，作为图36所示的该含有CDRH1～CDRH3和CDRL1～CDRL3的更优选的抗体或其抗原结合片段，可例举：由SEQ ID NO:3(图7)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～240的氨基酸序列组成的C3E-7096scFv、由SEQ ID NO:39(图46)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～240的氨基酸序列组成的C3E-7097scFv。

另外，作为其他优选的抗CD3抗体或其抗原结合片段，可例举含有以下重链可变区和轻链可变区而形成的抗体或其抗原结合片段：由SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列组成的重链可变区CDRH1；由SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列组成的重链可变区CDRH2；由SEQ IDNO:42所示的氨基酸序列组成的重链可变区CDRH3；由SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列组成的轻链可变区CDRL1；由SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列组成的轻链可变区CDRL2；以及由SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列组成的轻链可变区CDRL3(以上参考图47)。

作为图47所示的含有该CDRH1～CDRH3和CDRL1～CDRL3的优选的抗体或其抗原结合片段，可例举含有以下重链可变区而形成的抗体或其抗原结合片段：由SEQ ID NO:46(图48)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～118的氨基酸序列组成的C3E-7093重链可变区；由SEQ ID NO:48(图50)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～118的氨基酸序列组成的C3E-7098重链可变区；由SEQ ID NO:49(图51)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～118的氨基酸序列组成的C3E-7099重链可变区。需要说明的是，在C3E-7098重链可变区的氨基酸编号110额外添加有半胱氨酸，以与C3E-7098轻链可变区的氨基酸编号177形成S-S键；在C3E-7099重链可变区的氨基酸编号44额外添加有半胱氨酸，以与C3E-7099轻链可变区的氨基酸编号235形成S-S键。

另外，作为图47所示的含有该CDRH1～CDRH3和CDRL1～CDRL3的优选的抗体或其抗原结合片段，可例举含有以下轻链可变区而形成的抗体或其抗原结合片段：由SEQ ID NO:47(图49)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～118的氨基酸序列组成的C3E-7093轻链可变区；由SEQ ID NO:48(图50)所示的氨基酸序列的氨基酸编号134～242的氨基酸序列组成的C3E-7098轻链可变区；由SEQ ID NO:49(图51)所示的氨基酸序列的氨基酸编号134～242的氨基酸序列组成的C3E-7099轻链可变区。需要说明的是，在C3E-7098轻链可变区的氨基酸编号177额外添加有半胱氨酸，以与C3E-7098重链可变区的氨基酸编号110形成S-S键；在C3E-7099轻链可变区的氨基酸编号235额外添加有半胱氨酸，以与C3E-7099重链可变区的氨基酸编号44形成S-S键。

另外，作为图47所示的含有该CDRH1～CDRH3和CDRL1～CDRL3的优选的抗体或其抗原结合片段，可例举含有以下重链可变区和轻链可变区的组合而形成的抗体或其抗原结合片段：由SEQ ID NO:46(图48)所示的氨基酸编号1～118和SEQ ID NO:47(图49)所示的氨基酸编号1～109组成的C3E-7093重链可变区和轻链可变区的组合；由SEQ ID NO:48(图50)所示的氨基酸编号1～118和134～242组成的C3E-7098重链可变区和轻链可变区的组合；由SEQ ID NO:49(图51)所示的氨基酸编号1～118和134～242组成的C3E-7099重链可变区和轻链可变区的组合。

进一步地，作为图46所示的含有该CDRH1～CDRH3和CDRL1～CDRL3的更优选的抗体或其抗原结合片段，可例举：由SEQ ID NO:46(图48)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～216的氨基酸序列和SEQ ID NO:47(图49)所示的氨基酸序列的氨基酸编号1～215的氨基酸序列组成的C3E-7093Fab。

另外，与CD3结合、且VH和VL通过二硫键结合的scFv可以在VH与VL之间含有接头、连接部或其他任意部分(portion)，即使该scFv包含在本发明的多特异性分子中，也是同样。例如，在抗CD3scFv的VH与VL之间，也可以含有后述的“其他结合部分”、“其他组”或它们的一部分。

3-2.与靶分子结合的抗体或其结合片段

与“2-2.靶分子”结合的抗体或其结合片段可以是单克隆抗体和多克隆抗体中的任一种。本发明的单克隆抗体的同种型没有特别限制，例如可举出IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等的IgG、IgM、IgA1、IgA2等的IgA、IgD、Ig等。单克隆抗体的同种型和子类例如可通过琼脂双向免疫扩散法、ELISA法、RIA法等来确定。作为本发明的单克隆抗体，可举出：非人动物来源的抗体(非人动物抗体)、人抗体、嵌合化抗体(也叫做“嵌合抗体”)、人源化抗体等，优选可以使用人抗体。本发明的抗体的范围也包括抗体的突变体(后述的“突变抗体”)，例如，人抗体的范围也包括人突变抗体。

作为非人动物抗体，可举出来自哺乳类动物、鸟类动物等脊椎动物的抗体等。作为哺乳类动物来源的抗体，可举出小鼠抗体、大鼠抗体等啮齿类动物来源的抗体等。作为鸟类动物来源的抗体，可举出鸡抗体等。

作为嵌合化抗体，可举出但不限于：非人动物抗体来源的可变区与人抗体(人免疫球蛋白)恒定区结合而形成的抗体等。

作为人源化抗体，可举出但不限于：将非人动物抗体的可变区中的CDR移植到人抗体(人免疫球蛋白的可变区)而形成的抗体；除了CDR以外，还将非人动物抗体的框架区的部分序列移植到人抗体而形成的抗体；将上述任一种非人动物抗体来源的一个或两个以上的氨基酸取代为人型氨基酸而形成的抗体等。

抗体可以通过各种公知方法制作。作为公知方法，可以通过使用杂交瘤的方法和细胞免疫法等制作，也可以通过基因重组的方法制作。另外，也已知有获得从人抗体文库中筛选的噬菌体展示来源的人抗体的方法。例如，可以使用将人抗体的可变区作为scFv，使其在噬菌体表面表达，选择与抗原结合的噬菌体的噬菌体展示法。通过对根据与抗原结合而选择的噬菌体的基因进行分析，可以确定编码与抗原结合的人抗体的可变区的DNA序列。只要明确了与抗原结合的scFv的DNA序列，就可以制作具有该序列的表达载体，将其导入到适当的宿主中并表达，由此能够获得人抗体[WO92/01047，WO92/20791，WO93/06213，WO93/11236，WO93/19172，WO95/01438，WO95/15388、Annu.Rev.Immunol(1994)12，433-455]。

也可以将如此得到的具有高活性的抗体用作先导抗体，使编码该先导抗体的基因突变，制作更高活性的突变体(后述的“突变抗体”)。

作为抗体的抗原结合片段，只要是至少保持该抗体所具有的活性中的抗原结合性的该抗体的片段，就没有特别限制，例如可举出但不限于：Fab、Fab’、F(ab’)

针对不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子的scFv，其重链可变区和轻链可变区可以通过二硫键结合。

3-3.抗体或其抗原结合片段的突变体

本发明的抗体或其抗原结合片段的突变体优选可以具备以下功能：降低对蛋白质的分解或氧化的易感性；维持、改善生物活性和功能，或者抑制生物活性和功能的下降和变化；改善或调节抗原结合能力，或者赋予物理化学性质或功能性质。已知蛋白质表面的特定氨基酸侧链发生变化，该蛋白质的功能和活性会发生变化，这种示例包括天冬酰胺侧链的脱酰胺化、天冬氨酸侧链的异构化等。为了防止这种氨基酸侧链的变化而取代为其他氨基酸的突变体，也包含在本发明的突变体的范围内。

作为本发明的突变体的示例，可举出：具有在抗体或其抗原结合片段所具有的氨基酸序列中进行保存性氨基酸取代而形成的氨基酸序列的抗体或其抗原结合片段。保存性氨基酸取代是指，在与氨基酸侧链有关联的氨基酸组内发生的取代。

优选的氨基酸组如下：酸性组＝天冬氨酸、谷氨酸；碱性组＝赖氨酸、精氨酸、组氨酸；非极性组＝丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸；以及不带电极性组＝甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。其他优选的氨基酸组如下：脂肪族羟基组＝丝氨酸和苏氨酸；含酰胺组＝天冬酰胺和谷氨酰胺；脂肪族组＝丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；以及芳香族组＝苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸。该突变抗体中的氨基酸取代，优选在不会降低原抗体所具有的抗原结合活性的范围内进行。

3-4.抗体或其结合片段的修饰物、复合体

本发明提供抗体或其结合片段的修饰物。本发明的抗体或其结合片段的修饰物是指，对本发明的抗体或其结合片段实施了化学或生物学的修饰而形成的修饰物。化学修饰物包括：通向氨基酸骨架的化学部分的化学键、N-键或O-键碳水化合物链的化学修饰物等。生物修饰物包括：翻译后修饰(例如，在N-键或O-键添加糖链、氨基末端区域或羧基末端区域的加工、脱酰胺化、天冬氨酸的异构化、甲硫氨酸的氧化)的修饰物、使用原核生物宿主细胞进行表达以在氨基末端添加甲硫氨酸残基而形成的修饰物等。另外，为了能够检测或分离本发明的抗体或抗原而标记的物质，例如酶标记物、荧光标记物、亲和标记物，也包含在该修饰物的含义中。这种本发明的抗体或其结合片段的修饰物，可以用于改善原来的本发明的抗体或其结合片段的稳定性和血液中滞留性、降低抗原性、检测或分离该抗体或抗原等。

作为化学修饰物所包含的化学部分，可例举：聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇等水溶性聚合物。

作为生物修饰物，可举出：通过酶处理和细胞处理等实施修饰的修饰物、通过基因重组而添加标签等其他肽的融合体，以及将表达内源性或外源性糖链修饰酶的细胞制备成宿主的修饰物等。

该修饰可以在抗体或其结合片段中的任意位置，或者在期望的位置实施，也可以在一个或两个以上的位置实施相同的修饰或两种以上的不同修饰。

但是，这些重链序列的缺失，或者，重链或轻链序列的修饰不太会对抗体的抗原结合能力和效应器功能(补体的活化和抗体依赖性细胞毒性作用等)造成影响。

因此，本发明也包含受到该缺失或修饰的抗体。例如，可举出：在重链羧基末端缺失了一个或两个氨基酸的缺失体[Journal of Chromatography A；705；129-134(1995)]；重链羧基末端的甘氨酸、赖氨酸这两个氨基酸残基缺失，而重新位于羧基末端的脯氨酸残基酰胺化的缺失体[Analytical Biochemistry，360：75-83(2007)]；抗体的重链或轻链的氨基末端的谷氨酰胺或谷氨酸残基被焦谷氨酰化修饰的抗体(国际专利公布第WO2013/147153号)等(这些统称为“缺失体”)。不过，只要能保持抗原结合能力和效应器功能，则本发明涉及的抗体的重链和轻链的羧基末端的缺失体不限于上述种类。当本发明涉及的抗体含有两条以上的链(例如重链)时，该两条以上的链(例如重链)既可以是完全长度的重链和选自由上述缺失体组成的组的重链中的任一种，也可以是任意两种的组合。各缺失体的量比或分子数比会受到产生本发明涉及的抗体的哺乳类动物培养细胞的种类和培养条件的影响，但作为本发明涉及的抗体的主成分，可举出两条重链在羧基末端都缺失一个氨基酸残基的情况。

另外，即使本发明的抗体或其抗原结合片段(本发明的分子、多特异性分子、双特异性分子等包含的抗体或其抗原结合片段)在氨基末端和/或羧基末端添加有来自表达载体和/或信号序列等的一至数个氨基酸(且其部分或全部如前所述进行了修饰)，只要能维持期望的抗原结合活性，就包含在本发明的抗体的修饰物或其抗原结合片段的修饰物的范围内，包含这种抗体或抗原结合片段的修饰物的分子也包含在本发明的分子的范围内。

本发明中，“抗体或其结合片段”也包含“抗体或其抗原结合片段的修饰物”的含义。另外，本发明的分子、多特异性分子、双特异性分子等包含的“抗体或其抗原结合片段”，也包含该“抗体或其抗原结合片段的修饰物”的含义。

另外，通过调节与本发明的抗体结合的糖链修饰(糖基化、去岩藻糖基化等)，能够增强抗体依赖性细胞毒活性。作为抗体糖链修饰的调节技术，可举出但不限于：国际专利公布第WO99/54342号、第WO00/61739号、第WO02/31140号等。

本发明也包含上述抗体与其他分子通过接头连接而成的复合体(Immunoconjugate，免疫缀合物)。作为该抗体与放射性物质和具有药理作用的化合物(药物)结合而成的抗体-药物复合体的示例，可举出ADC(Antibody-Drug Conjugate，抗体药物缀合物)[Methods Mol Biol.(2013)1045：1-27；Nature Biotechnology(2005)23，p.1137-1146]。

另外，本发明还包含这些抗体与其他功能性多肽连接而成的复合体。作为这种抗体-肽复合体的示例，可举出该抗体与白蛋白结合多肽的复合体[Protein Eng Des Sel.(2012)(2)：81-8]。

上述抗体的修饰物、糖链修饰被调节的抗体、复合体包含在本发明的抗体中；上述抗体的修饰物、糖链修饰被调节的抗体、复合体的结合片段包含在本发明的抗体的结合片段中。

4.抗体或其抗原结合片段的产生方法

本发明的抗体或其抗原结合片段例如可以通过将编码重链可变区的DNA或编码轻链可变区的DNA插入到表达载体，使用该载体转化用于表达的宿主细胞，培养宿主细胞，从而使细胞产生本发明的抗体作为重组抗体。

关于编码抗体或其抗原结合片段的DNA，将编码重链可变区的DNA与编码重链恒定区的DNA连接，可以得到编码重链的DNA；另外，将编码轻链可变区的DNA与编码轻链恒定区的DNA连接，可以得到编码轻链的DNA。

关于本发明的抗体或其抗原结合片段，可以将上述编码重链的DNA和编码轻链的DNA插入到表达载体，使用该载体转化宿主细胞，培养该宿主细胞，从而产生本发明的抗体或其抗原结合片段。此时，既可以将上述编码重链的DNA和编码轻链的DNA导入到相同的表达载体，使用该载体转化宿主细胞，也可以将编码重链的DNA和编码轻链的DNA导入到各自不同的表达载体，使用两个载体转化宿主细胞。此时，也可以将编码重链可变区和轻链可变区的DNA导入到预先导入有编码重链恒定区的DNA和编码轻链恒定区的DNA的载体。另外，该载体也可以包含编码促进宿主细胞分泌抗体的信号肽的DNA。这种情况下，编码信号肽的DNA与编码抗体或其抗原结合片段的DNA框内连接。抗体或其抗原结合片段产生后除去信号肽，由此可以得到作为成熟蛋白质的抗体或其抗原结合片段。

此时，也可以将编码重链可变区的DNA、编码轻链可变区的DNA、编码重链可变区的DNA与编码重链恒定区的DNA连接而成的DNA、编码轻链可变区的DNA与编码轻链恒定区的DNA连接而成的DNA，与启动子、增强子、多聚腺苷酸化信号等元件功能性地连接。在此，功能性地连接是指，进行连接以使元件实现其功能。

表达载体只要能够在动物细胞、细菌、酵母等宿主中复制，就没有特别限制，例如可举出公知的质粒、噬菌体等。作为用于构建表达载体的载体，例如可举出：pcDNA(商标)(赛默飞世尔科技公司)、Flexi(注册商标)载体(普洛麦格公司)、pUC19、pUEX2(Amersham公司生产)、pGEX-4T、pKK233-2(Pharmacia公司生产)、pMAM-neo(Clontech公司生产)等。作为宿主细胞，既可以使用大肠杆菌、枯草杆菌等原核细胞，也可以使用酵母、动物细胞等真核细胞，优选使用真核细胞。例如，作为动物细胞，可以使用人胚胎肾细胞系HEK293细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞等。表达载体可以通过公知的方法导入到宿主细胞，转化宿主细胞。例如可举出：电穿孔法、磷酸钙沉淀法、DEAE-葡聚糖转染法等。产生的抗体可以使用在一般的蛋白质中使用的分离、纯化方法进行纯化。例如，可以适宜选择和组合：亲和色谱法、其他的色谱法、滤膜、超滤、盐析、透析等。

5.多特异性分子

本发明的多特异性分子包括本发明的与CD3结合的scFv即重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合的scFv，或者与CD3结合的Fab(以下称作“本发明的CD3抗体”)，并且，只要是包括与CD3以外的靶分子[优选不是癌睾丸抗原肽和主要组织相容性复合体(MHC)的复合体的靶分子]结合的部分(moiety)(以下称作“其他结合部分”)的分子，就没有特别限制。除了“本发明的CD3抗体”和“其他结合部分”以外，还可以包括其他组(group)(以下称作“其他组”)。作为“其他结合部分”，可例举：抗体或其结合片段、非免疫球蛋白来源的蛋白质或肽、核酸适配体等核酸分子、低分子化合物、T细胞受体等。作为“其他组”，可例举：起到生物活性、药理作用、治疗效果、预防效果、佐剂作用、体内动力调节功能或标记功能等的化合物(包括蛋白质、肽、核酸分子、低分子化合物、放射性同位素的化合物；含有标记物质的化合物；人工合成的物质；药物成分；抗肿瘤剂等)；其前体(前药等)；在上述化合物中接头或连接部结合或融合而形成的物质。“本发明的CD3抗体”和“其他结合部分”以及任意的“其他组”既可以相互直接结合或融合，也可以通过接头和连接部间接结合或融合。“其他结合部分”为1个以上即可，可以是2个、3个或更多个。“其他组”可以任意为1个、2个或更多个。它们既可以直线结合或融合，也可以分岔结合或融合，结合或融合的顺序和分岔的位置等没有任何限制。这种本发明的多特异性分子可以是图38A～38F、图39A和39B、图40A和40B、图41A和41B、图42、图43A和43B、图44A和44B以及图45所例举的构型，或者包含例举的构型，但不限于此。

作为本发明的优选多特异性分子，可例举多特异性抗体等多特异性蛋白质(整体由多肽和/或肽构成的分子)。作为多特异性抗体，可举出双特异性抗体、三特异性抗体、四特异性抗体。“双特异性”(或“三特异性”、“四特异性”等)是指能够与同一个分子的两个(或三个、四个等)彼此不同的表位或两个分子上(或三个分子上、四个分子上等)的彼此不同的表位结合，包含具有这种双特异性的抗体或抗原结合片段。本发明的双特异性分子会与CD3结合，还会与靶分子[优选为不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子]结合。

作为本发明的多特异性分子，可举出具有以下结构(构型)的分子。

作为本发明的双特异性分子，可举出第一抗体Fab和第二抗体scFv通过接头与二聚体的一个Fc结合而成的双特异性分子。这种情况下，既可以将Fab与Fc结合，并将scFv与该Fab结合，也可以将scFv与Fc结合，并将Fab与该scFv结合。优选将Fab与Fc结合，并将scFv与该Fab结合。Fab与scFv的结合可以通过接头将scFv与Fab的可变区结合。该双特异性分子是引入了突变的Fc缔合而成的构型，其中，引入的突变是在通过接头将scFv与Fab连接的下游形成异二聚体。这种双特异性分子叫做scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子，或scFv-Fab-异二聚体Fc型(图43B左上)。

本发明中，例如可以使用由抗CD3 Fab和针对不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子的scFv组成的scFv-Fab-异二聚体Fc型。

另外，关于本发明的双特异性分子所包含的抗CD3scFv，其重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合。另外，针对不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子的scFv，其重链可变区和轻链可变区可以通过二硫键结合。

另外，还可举出具有第一抗体与第二抗体这两种scFv通过接头连接而成的构型的taFv(图38E)通过接头与二聚体的一个Fc结合，或者不通过接头而直接与二聚体的一个Fc结合而成的双特异性分子。这种双特异性分子叫做taFv-异二聚体Fc型双特异性分子，或taFv-异二聚体Fc型(图40B左下)。该双特异性分子是引入了突变的Fc与杂合子缔合而成的构型，其中，引入的突变是在taFv的下游形成异二聚体。taFv中的第一抗体和第二抗体的连接顺序没有限制。

将scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子的结构示于图43B左上。另外，图38A示出了scFv的结构，图38B示出了Fab的结构，图38E示出了taFv的结构，图38F示出了scFv-Fab的结构，图40B左下示出了taFv-异二聚体Fc型双特异性分子的结构，图41B右上示出了taFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子的结构。

本发明的双特异性分子具有多个多肽缔合而成的结构。

本发明中，例如，作为taFv，可以使用抗CD3 scFv和针对靶分子[优选不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子]的scFv的taFv。关于taFv-异二聚体Fc型双特异性分子，优选地，(a)含有第一多肽和第二多肽，第一多肽从N末端向C末端依次含有与靶分子[优选不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子]特异性结合的scFv、与CD3特异性结合的scFv以及免疫球蛋白Fc区域(i)；第二多肽含有免疫球蛋白的铰链区和Fc区域(ii)；更优选地，(b)第一多肽和第二多肽在Fc区域(i)和Fc区域(ii)中缔合。第一多肽和第二多肽的Fc区域含有形成异二聚体的突变。将taFv-异二聚体Fc型双特异性分子的示例示于图40B左下。如图40B左下所示，第一多肽的Fc区域(i)部分与涂黑表示的第二多肽的Fc区域(ii)部分结合，第一多肽和第二多肽缔合。例如，在图40B左下，白色表示的scFv是针对靶分子[优选不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子]的scFv，右上斜线表示的scFv是抗CD3scFv(VH与VL之间的黑条表示二者通过二硫键结合)。

本发明更优选的taFv-异二聚体Fc型双特异性分子所含有的第一多肽包含SEQ IDNO:3所示的氨基酸序列。本发明优选的taFv-异二聚体Fc型双特异性分子所含有的第二多肽包含人抗体来源的铰链区和野生型或突变型Fc。

关于scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子，优选地，(a)含有第一多肽、第二多肽和第三多肽，第一多肽从N末端向C末端依次含有与不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子特异性结合的scFv、与CD3特异性结合的抗体重链的可变区和恒定区CH1，以及免疫球蛋白Fc区域(i)；第二多肽含有免疫球蛋白的铰链区和Fc区域(ii)；第三多肽含有由可变区和恒定区组成的抗体轻链；更优选地，(b)第一多肽和第二多肽在Fc区域(i)和Fc区域(ii)中缔合，第一多肽在抗体重链的可变区和恒定区CH1中与第三多肽(的抗体轻链)缔合。第一多肽和第二多肽的Fc区域既可以是野生型，也可以含有形成异二聚体的突变。将scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子的示例示于图43B左上。图43B左上的右半部分是第一多肽和第三多肽，左半部分是第二多肽。如图43B左上所示，第一多肽的Fc区域(i)部分与涂黑表示的第二多肽的Fc区域(ii)部分缔合，第一多肽和第三多肽缔合。例如，在图43B左上，涂黑表示的scFv是针对靶分子[优选为不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子]的scFv，白色和方格图案以及横线表示的Fab是抗CD3 Fab。

作为优选的scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子所含有的第一多肽包含的氨基酸序列，可例举SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。

本发明优选的scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子所含有的第二多肽包含人抗体来源的铰链区和突变型Fc，更优选的scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子所含有的第二多肽包含人抗体来源的铰链区和野生型或突变型Fc。

本发明优选的scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子所含有的第三多肽包含人抗体来源的轻链。作为更优选的scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子所含有的第三多肽，可例举SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。

本发明的双特异性分子所含有的一个、两个或三个以上的肽，可以是前述的“缺失体”，即在其羧基末端，特别是来自抗体重链的羧基末端，一个或两个(或其以上)氨基酸发生了突变(包括缺失)。例如，本发明优选的scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子之一的RX3-0002所含有的第一多肽具有的氨基酸序列的羧基末端，可以是SEQ ID NO:31的第713位Lys、缺失一个氨基酸的第712位Gly、包含它们的混合物中的任何一个。同样，本发明优选的scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子所含有的第二多肽具有的氨基酸序列的羧基末端，可以是SEQ ID NO:9的第246位Lys、缺失一个氨基酸的第245位Gly、包含它们的混合物中的任何一个。

本发明的双特异性分子所包含的scFv和Fab优选为人源化抗体或人抗体的scFv和Fab，Fc优选为人抗体的Fc。

本发明的双特异性分子所包含的可变区中，从抗体的氨基末端侧起，可以按照重链可变区、轻链可变区的顺序结合，或者，也可以按照轻链可变区、重链可变区的顺序结合。两个可变区之间，也可以存在接头(任选的)。另外，在氨基末端侧的可变区的氨基末端，也可以存在甘氨酸残基(任选的)。串联scFv型的双特异性分子也可以在羧基末端侧的可变区的羧基末端结合接头、FLAG标签，和/或His标签(任选的)。作为优选形式之一，可例举从氨基末端起，依次结合重链可变区、第一接头、轻链可变区、第二接头、FLAG标签，以及His标签。

接头包括单链多肽或单链寡肽，或者也包括PEG、核苷酸、糖链、化合物等合成物。另外，只要是结合两个多肽，就没有特别限制，可以使用公知的接头。

作为接头的长度，例如肽接头的长度为5～30个氨基酸。当双特异性分子含有多个接头时，既可以使用长度都相同的肽接头，也可以使用长度不同的肽接头。

作为肽接头，例如可以例举(Gly·Gly·Gly·Gly·Ser)(SEQ ID NO:38)的循环，但也可以在其中添加一至数个与Gly、Ser不同的氨基酸残基。

综上所述，本发明的多特异性抗体能够包含的结构(构型)，特别是双特异性抗体能够采用的结构(构型)中，优选为taFv-异二聚体Fc型和scFv-Fab-异二聚体Fc型；更优选为scFv-Fab-异二聚体Fc型。作为taFv-异二聚体Fc型，更优选为从N末端向C末端依次为针对靶分子[优选为不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子]的scFv、抗CD3 scFv的型(taFv-异二聚体Fc型：图40B左下)。另外，作为scFv-Fab-异二聚体Fc型，在N末端含有针对靶分子[优选为不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子]的scFv的scFv-Fab-异二聚体Fc型(图43B左上)也是本发明的双特异性抗体能够采用的更优选的构型。

上述本发明的多特异性抗体，特别是双特异性抗体中，含有scFv-Fab-异二聚体Fc型的优选抗体含有选自以下多肽组的一个多肽组：(i)含有由SEQ ID NO:29的第20～718位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；含有由SEQ ID NO:9的第20～246位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；以及，含有由SEQ ID NO:12的第21～233位氨基酸残基组成的氨基酸序列的多肽；(ii)含有由SEQ ID NO:30的第20～717位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；含有由SEQ ID NO:9的第20～246位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；以及，含有由SEQ ID NO:12的第21～233位氨基酸残基组成的氨基酸序列的多肽；(iii)含有由SEQ ID NO:31的第20～713位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；含有由SEQ ID NO:9的第20～246位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；以及，含有由SEQ ID NO:12的第21～233位氨基酸残基组成的氨基酸序列的多肽。

上述本发明的多特异性抗体，特别是双特异性抗体中，含有taFv-异二聚体Fc型的优选抗体含有选自以下多肽对的一个多肽对：(i)含有由SEQ ID NO:21的第20～744位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；以及，含有由SEQ ID NO:9的第20～246位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；(ii)含有由SEQ ID NO:23的第20～743位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；以及，含有由SEQ IDNO:9的第20～246位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；(iii)含有由SEQ ID NO:25的第20～739位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽；以及，含有由SEQ ID NO:9的第20～246位氨基酸残基组成的氨基酸序列，或者在该氨基酸序列的羧基末端缺失1个或2个氨基酸而形成的氨基酸序列的多肽。

另外，作为本发明的多特异性分子能够获得的构型，除了图38～45例举的构型和本申请公开的其他构型以外，还可以例举Godar等Expert Opinion on TherapeuticPatents第28卷(第3期)第251-276页(2018年)、Brinkmann和Knotermann MABS第9卷(第2期)第182-212页(2017年)，以及，Wu和Demarest Methods第154卷第3-9页(2019年)记载的各种构型。这些文献的所有记载也包含在本申请公开的内容中。

本发明也包括以下分子：包含与本发明的分子所包含的氨基酸序列具有90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％以上同一性的氨基酸序列，且与CD3结合，还与不是癌睾丸抗原肽和人类白细胞抗原(HLA)的复合体的靶分子结合的分子。

本发明的多特异性抗体具备优异的生物活性、物理化学性质(以下称作“物理性质”)、安全性、体内动力学等。生物药物含有的杂质关系到药物的安全性，因此需要对在制备和保存中有无增加进行适当的规范设定和管理。其中，聚集体是主要的杂质之一，会导致免疫原性风险和药效的降低等，因此该项目应当格外严格管理。[Guidance for IndustryImmunogenecity Assessment for Therapeutic Protein Products,U.S.Department ofHealth and Human Services/Food and Drug Administration/Center for DrugEvaluation and Research(CDER)/Center for Biologics Evaluation and Research(CBER),August 2014,p.15-16]。关于杂质的管理，不仅在制备时，包括制备工序中和制备后的经时稳定性(有无增加)在内，也必须实施评价。由于药物的有效期是根据长期稳定性试验的结果来设定的，因此可以对经时稳定的抗体设定更长的有效期。所以，作为筛选合适抗体以用于生物药物时的指标，即本发明的物理化学性质，可举出溶液稳定性、振荡稳定性等。当选择对溶液稳定性、振荡稳定性等有所顾虑的多特异性抗体作为药物时，需要投入大量的资源和成本来额外加入用于降低聚集体量的纯化步骤(由此会不可避免地降低收率)和建立不易产生聚集体的处理方法等，因此优选选择在这些方面顾虑较少的抗体。

溶液稳定性例如可以通过以下方式进行评价：将样本制备成20mg/mL，通过尺寸排阻色谱法测定在40℃保存1天、7天、14天后的HMWS含量(％)。HMWS(％)增加率相对低的样本可以判定为溶液稳定性相对高。

振荡稳定性例如可以通过以下方式进行评价：将样本制备成2mg/mL，以2500rpm振荡1～2小时，实施尺寸排阻色谱法，计算出各样本的峰面积和HMWS(％)。但是，该方法中作为HMWS检测出的聚集体的直径为10～100nm左右，而粒径100nm以上的亚可见颗粒(粒径0.1～10μm)和不溶性微粒(粒径10μm以上)则无法检测到。为了确认是否有这种尺寸的颗粒形成，例如使用振荡前和振荡2小时处理的样本，通过使用FlowCAM8100(DKSH Japan生产)等的微流成像法对颗粒数进行评价。如果振荡前后的颗粒数有所增加，则可说明振荡老化导致从目标蛋白质的单体开始，经由HMWS而形成了颗粒。因此，在振荡稳定性的评价中，会根据以下几点的结果进行解释和评价：(1)HMWS(％)的增加率；(2)峰面积的减少率；和/或，(3)通过微流成像法得出的颗粒数的增减。例如，如果某样本的HMWS(％)的增加率大于其他样本，但该样本的峰面积的减少率和/或通过微流成像法得出的颗粒数的增加小于该其他样本，则可以评价为该样本的振荡稳定性高于该其他样本。其理由是，该其他样本的HMWS增加率(％)之所以低，是因为相当于HMWS的聚集体发生缔合进而形成大的多聚体，导致尺寸排阻色谱法无法检测到。需要说明的是，聚集体由目标蛋白质组成，可以根据在振荡前几乎不含有的聚集体在振荡后增加来确认。

本发明的多特异性分子，例如，taFv-异二聚体Fc型即抗CD3 scFv的重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合的双特异性抗体，以及scFv-Fab-异二聚体Fc型的双特异性抗体在溶液状态下长时间不易生成含有二聚体的HMWS，溶液稳定性高。例如，在第0137段例举的溶液稳定性的评价方法中，溶液稳定性优选高于taFv-异二聚体Fc型即抗CD3scFv的重链可变区和轻链可变区未通过二硫键结合的双特异性抗体。

另外，本发明的多特异性分子，例如，taFv-异二聚体Fc型即抗CD3scFv的重链可变区和轻链可变区通过二硫键结合的双特异性抗体，以及scFv-Fab-异二聚体Fc型的双特异性抗体根据含有二聚体的(1)HMWS的增加率、(2)峰面积的减少率，和/或，(3)通过微流成像法得出的颗粒数的增减的结果进行解释，振荡稳定性高。例如，在第0138段例举的振荡稳定性的评价方法中，振荡稳定性优选高于taFv-异二聚体Fc型即抗CD3scFv的重链可变区和轻链可变区未通过二硫键结合的双特异性抗体。

本发明提供含有抗CD3抗体、其抗原结合片段或其修饰物，和/或，包括它们的多特异性分子(以下称作“抗CD3抗体等”)的药物组合物。

本发明中，疾病的治疗和/或预防包括但不限于：预防该疾病的发作、抑制或阻碍恶化或发展；减轻患有该疾病的个体所呈现的一种或两种以上的症状、抑制或缓解恶化或发展；继发性疾病的治疗或预防等。在含有多特异性分子的药物组合物的情况下，作为疾病，例如可举出癌。

本发明的药物组合物除了含有在治疗或预防上有效的量的抗CD3抗体等以外，还可以含有药学上可接受的稀释剂、载体、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或辅助剂。

“在治疗或预防上有效的量”是指根据特定疾病、给药方式和给药途径而发挥治疗或预防效果的量。

本发明的药物组合物可以含有用于改变、维持或保持以下性质的物质(以下称作“制剂用的物质”)：pH值、渗透压、粘度、透明度、颜色、等渗性、无菌性、该组合物或其含有的抗体的稳定性、溶解性、缓释性、吸收性、渗透性、剂型、强度、性状、形状等。作为制剂用的物质，只要是药学上可接受的物质，就没有特别限制。例如，非毒性或低毒性是制剂用的物质优选具备的性质。

作为制剂用的物质，例如可举出但不限于以下物质：甘氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸等氨基酸类；抗菌剂、抗坏血酸、硫酸钠或亚硫酸氢钠等抗氧化剂；磷酸、柠檬酸、硼酸缓冲液、碳酸氢钠、Tris盐酸(Tris-HCl)溶液等缓冲剂；甘露醇和甘氨酸等填充剂；乙二胺四乙酸(EDTA)等螯合剂；咖啡因、聚乙烯吡咯烷、β-环糊精和羟丙基-β-环糊精等络合剂；葡萄糖、甘露糖或糊精等增量剂；单糖类、二糖类和葡萄糖、甘露糖和糊精等其他碳水化合物；着色剂、香味剂、稀释剂、乳化剂和聚乙烯吡咯烷等亲水聚合物；低分子量多肽、成盐抗衡离子、苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯雷他定、山梨酸或过氧化氢等防腐剂；甘油、丙二醇或聚乙二醇等溶剂；甘露醇或山梨糖醇等糖醇；助悬剂；PEG；山梨糖醇酐酯；聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80等聚山梨醇酯；Triton、氨丁三醇(tromethamine)、卵磷脂或胆固醇等表面活性剂；蔗糖和山梨糖醇等稳定增强剂；氯化钠、氯化钾、甘露醇和山梨糖醇等弹性增强剂；输送剂；稀释剂；赋形剂；和/或药学上的助剂。

这些制剂用的物质的添加量相对于抗CD3抗体等的重量为0.001至1000倍，优选为0.01至100倍，更优选为0.1至10倍。

含有在脂质体中含有抗CD3抗体等而形成的免疫脂质体、抗体与脂质体结合而形成的抗体修饰物(美国专利第6214388号等)的药物组合物，也包含在本发明的药物组合物中。

赋形剂和载体通常为液体或固体，只要是注射用水、生理盐水、人工脑脊液、其他用于口服给药或非口服给药的制剂中使用的物质，就没有特别限制。作为生理盐水，可举出中性生理盐水、含有血清白蛋白的生理盐水等。

作为缓冲剂，可例举：将药物组合物的最终pH值制备成7.0至8.5的Tris缓冲液；将药物组合物的最终pH值制备成4.0至5.5的醋酸缓冲液；将药物组合物的最终pH值制备成5.0至8.0的柠檬酸缓冲液；将药物组合物的最终pH值制备成5.0至8.0的组氨酸缓冲液等。

本发明的药物组合物为固体、液体、悬浮液等。可举出冷冻干燥制剂。冷冻干燥制剂的成型，可以使用蔗糖等赋形剂。

作为本发明的药物组合物的给药途径，可以是经肠给药、局部给药和非口服给药中的任一种，根据对象疾病选择合适的给药途径即可。具体可举出：静脉内给药、动脉内给药、肌肉内给药、皮内给药、皮下给药、腹腔内给药、经皮给药、骨内给药、关节内给药等。

该药物组合物的组成可以根据给药方法、抗体的CD3蛋白结合亲和性等确定。

抗CD3抗体等的给药量可以根据个体种类、疾病种类、症状、性别、年龄、宿疾、该抗体的CD3蛋白结合亲和性或其生物活性、其他要素来适宜确定，通常可以将0.01至1000mg/kg，优选0.1至100mg/kg在1至180天内给药1次，或1天给药2次或3次以上。作为药物组合物的形式，可例举：注射剂(包括冷冻干燥制剂、点滴剂)、栓剂、经鼻吸收型制剂、经皮吸收型制剂、舌下剂、胶囊、片剂、软膏剂、颗粒剂、气溶胶剂、丸剂、散剂、悬浮剂、乳剂、点眼剂、体内植入型制剂等。

抗CD3抗体等可以与其他剂组合使用。抗CD3抗体等或含有抗CD3抗体等作为有效成分的药物组合物，可以与其他剂，即含有抗CD3抗体等以外的药剂作为有效成分的药物组合物同时或分别给药。例如，可以在给药其他剂之后给药含有抗CD3抗体等作为有效成分的药物组合物，或者在给药含有抗CD3抗体等作为有效成分的药物组合物之后给药其他剂，或者，同时给药含有抗CD3抗体等作为有效成分的药物组合物和其他剂。在单一的药物组合物中含有抗CD3抗体等和其他剂这两种有效成分的情况，以及两种有效成分在多种药物组合物中分开含有的情况中的任一种情况，在本发明中称作“含有抗CD3抗体等和其他剂的药物组合物”。本发明中，该“药物组合物”与“组合给药抗CD3抗体等和其他剂的药物组合物”含义相同。

本发明中，“组合给药”抗CD3抗体等和其他剂是指，在某个一定期间内，被给药对象的体内摄取抗CD3抗体等和其他剂。可以给药抗CD3抗体等和其他剂包含在单一制剂中的制剂，也可以将抗CD3抗体等和其他剂分别制剂化并分别给药。在分别制剂化的情况下，给药时间没有特别限制，可以同时给药，也可以隔开时间在不同时间或不同日期给药。在不同时间或不同日期分别给药抗CD3抗体等和其他剂的情况下，给药的顺序没有特别限制。各个制剂通常会按照各自的给药方法进行给药，因此给药的次数有时相同，有时不同。另外，在分别制剂化的情况下，各制剂的给药方法(给药途径)可以相同，也可以按照不同的给药方法(给药途径)进行给药。另外，抗CD3抗体等和其他剂无需同时在体内存在，在某个一定期间(例如一个月，优选1周，进一步优选几天，更进一步优选1天)内摄入到体内即可，给药任一方时，另一方的有效成分可以在体内消失。

作为“组合给药抗CD3抗体等和其他剂的药物组合物”的给药方式，例如可举出：1)给药含有抗CD3抗体等和其他剂的单一制剂；2)按照同一给药途径，同时给药将抗CD3抗体等和其他剂分别制剂化而得到的2种制剂；3)按照同一给药途径，隔出时间差给药将抗CD3抗体等和其他剂分别制剂化而得到的2种制剂；4)按照不同给药途径，同时给药将抗CD3抗体等和其他剂分别制剂化而得到的2种制剂；5)按照不同给药途径，隔出时间差给药将抗CD3抗体等和其他剂分别制剂化而得到的2种制剂，等等。“组合给药抗CD3抗体等和其他剂的药物组合物”的给药量、给药间隔、给药方式、制剂等，以含有抗CD3抗体的药物组合物的上述项目为准，但不限于此。

该药物组合物在被做成2种不同制剂的情况下，也可以是含有它们的试剂盒。

本发明中，抗CD3抗体等和其他剂的“组合”是指“组合给药”抗CD3抗体等和其他剂。

本发明的组合或药物组合物还可以使用其他药物。

本发明也提供与CD3相关的疾病的治疗方法或预防方法、本发明的抗体在制备用于治疗或预防该疾病的药物组合物中的用途、本发明的抗体在治疗或预防该疾病中的用途。含有本发明的抗体的治疗用或预防用试剂盒也包含在本发明中。

[实施例]

下面通过以下实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不受这些实施例的限制。

(参考例1)C3E-7085的溶液稳定性评价

使用国际公布第2018/117237号记载的C3E-7085纯化蛋白(具有国际公布第2018/117237号的序列表的SEQ ID NO:64、图72所示的氨基酸序列的scFv)，评价了溶液稳定性。用Amicon Ultra-4(Millipore公司)将C3E-7085离心浓缩，用25mM醋酸钠、5％山梨糖醇进行缓冲液置换，使pH值变为5.5，之后将浓度调整为10mg/mL，在4℃保存2周或在40℃保存2周。使用TSKgel UP-SW3000 2μm 4.6X 300mm，对保存后的样品实施尺寸排阻色谱法(SEC)。使用3X PBS，以0.2mL/min的流量对流动相进行分析(检测波长为280nm)。对各样品中含有的HMWS(％)进行峰分析，通过面积百分比法进行计算，将结果记载于表1。

[表1]

C3E-7085在4℃和40℃均保存2周后，特别是HMWS中的二聚体峰增加到了20％(数据未表示)。另外，形成的二聚体具有通过稀释会回到单体的可逆性质(数据未表示)，因此在溶液稳定性方面存在产生含有二聚体的HMWS的问题。

(实施例1)抗CD3抗体片段-异二聚体Fc型分子的溶液稳定性评价

2)-1抗CD3抗体片段的氨基酸序列的设计

为了改善C3E-7085在溶液稳定性上的物理性质，设计了C3E-7085-Fab(SEQ IDNO：1，图5)和C3E-7085-LC(SEQ ID NO：2，图6)作为构型改变后的C3E-7085Fab构型的氨基酸序列。另外，参考文献[Proteins，1994，May；19(1)：35-47]设计了加入二硫键导入结合的scFv，命名为C3E-7096(SEQ ID NO：3，图7)。

2)-2抗CD3抗体片段-异二聚体Fc表达载体的制作

设计了以pcDNA3.1、pcDNA3.3或pcDNA3.4(赛默飞世尔科技公司)为骨架的各种抗CD3抗体片段-异二聚体Fc表达用载体。抗CD3抗体片段使用C3E-7085(WO2018/117237)和在2)-1中设计的抗CD3抗体片段。异二聚体Fc序列(以下记作HC_h和HC_k)使用了文献[NatBiotechnol.1998Jul；16(7)677-81.]所报告的序列。

制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_HC_h”，其中，该多肽是由导入了形成异多聚体的突变的Fc(HC_h)组成的。

制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_C3E-7085-HC-k”，其中，该多肽是在C3E-7085的羧基末端添加导入了形成异多聚体的突变的Fc区域而形成的。

制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_C3E-7085-Fab-HC-k”，其中，该多肽是依次添加C3E-7085的重链可变区、人IgG来源的CH1区域、导入了形成异多聚体的突变的Fc区域而形成的。另外，制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_C3E-7085-LC”，其中，该多肽是在C3E-7085轻链可变区的羧基末端添加人Igλ来源的CL区域而形成的。

制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_C3E-7096-HC-k”，其中，该多肽是在C3E-7096的羧基末端添加导入了形成异多聚体的突变的Fc区域而形成的。

对p_HC_h的核苷酸序列进行重新分析，确认到HC_h全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:4(图8)所示的核苷酸序列。

对p_C3E-7085-HC-k的核苷酸序列进行重新分析，确认到C3E-7085-HC-k全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:5(图9)所示的核苷酸序列。

对p_C3E-7085-Fab-HC-k的核苷酸序列进行重新分析，确认到C3E-7085-Fab-HC-k全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:6(图10)所示的核苷酸序列。

对p_C3E-7085-LC的核苷酸序列进行重新分析，确认到C3E-7085-LC全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:7(图11)所示的核苷酸序列。

对p_C3E-7096-HC-k的核苷酸序列进行重新分析，确认到C3E-7096-HC-k全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:8(图12)所示的核苷酸序列。

另外，在上述核苷酸序列中，确认到该序列所编码的HC_h、C3E-7085-HC-k、C3E-7085-Fab-HC-k、C3E-7085-LC、C3E-7096-HC-k全长氨基酸序列。

HC_h全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:9(图13)所示的氨基酸序列。该序列中，第1位至第19位的氨基酸序列是信号序列，第20位至第246位的氨基酸序列是HC_h。

C3E-7085-HC-k全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:10(图14)所示的氨基酸序列。该序列中，第1位至第19位的氨基酸序列是信号序列，第21位至第260位的氨基酸序列是C3E-7085，第261位至第262位的氨基酸序列是接头，第263位至第494位的氨基酸序列是HC-k。

C3E-7085-Fab-HC-k全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:11(图15)所示的氨基酸序列。该序列中，第1位至第19位的氨基酸序列是信号序列，第20位至第137位的氨基酸序列是C3E-7085-重链可变区。另外，第138位至第467位的氨基酸序列是恒定区。

C3E-7085-LC全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:12(图16)所示的氨基酸序列。第1位至第20位的氨基酸序列是信号序列，第21位至第127位的氨基酸序列是可变区，第128位至第233位的氨基酸序列是恒定区。

C3E-7096-HC-k全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:13(图17)所示的氨基酸序列。该序列中，第1位至第19位的氨基酸序列是信号序列，第21位至第260位的氨基酸序列是C3E-7096，第261位至第262位的氨基酸序列是接头，第263位至第494位的氨基酸序列是HC-k。

2)-3抗CD3抗体片段-异二聚体Fc的表达

按照手册，对Expi293F细胞(赛默飞世尔科技公司)进行继代培养。用Expi293表达培养基(赛默飞世尔科技公司)，将处于对数增殖期的Expi293F细胞培养液稀释到2.5×10

通过同样的方法，使用p_C3E-7085-Fab-HC-k、p_HC_h和p_C3E-7085-LC，表达并制备了抗CD3抗体片段-异二聚体Fc(C3E-0003)的培养上清液。使构成C3E-0003的各载体进行表达，将得到的氨基酸的序列示于序列表的SEQ ID NO:9(图13)、SEQ ID NO:11(图15)和SEQ ID NO:12(图16)。

通过同样的方法，使用p_C3E-7096-HC-k、p_HC_h，表达并制备了抗CD3抗体片段-异二聚体Fc(C3E-0004)的培养上清液。使构成C3E-0004的各载体进行表达，将得到的氨基酸的序列示于序列表的SEQ ID NO:9(图13)和SEQ ID NO:13(图17)。

2)-4抗CD3抗体片段-异二聚体Fc的纯化

通过蛋白A亲和色谱法和凝胶过滤色谱法的两步方法，从2)-3中得到的培养上清液中纯化出抗CD3抗体片段-异二聚体Fc。

在用pH值7.4的PBS平衡的MabSelectSuRe色谱柱(Cytiva公司)将培养上清液上样，使目标抗CD3抗体片段-异二聚体Fc吸附。用PBS去除非吸附成分后，用pH值3.5的醋酸缓冲液洗脱吸附成分。用pH值9.5的Tris缓冲液将洗脱级分的pH值调整为中性后，将洗脱级分浓缩，用于预先用25mM组氨酸、300mM NaCl、5％山梨糖醇、pH值5.5平衡的凝胶过滤柱Superdex 200 10/300(Cytiva公司)。从通过凝胶过滤色谱法得到的峰级分中，回收相当于目标异二聚体的级分，通过毛细管电泳(LabChip GX Touch，PerkinElmer公司)，确认到目标抗CD3抗体片段-异二聚体Fc已经形成。用SEC纯化蛋白样品用于分析，确定纯度和浓度后，用于评价。

2)-5抗CD3抗体片段-异二聚体Fc的溶液稳定性评价

通过Amicon Ultra-4(Millipore公司)将2)-4中纯化的各样品进行离心浓缩，将缓冲液置换成PBS后，添加PBS，将样品浓度调整为20mg/mL，作为评价用样品。另外，使用AdvanceBio SEC 300A 2.7μm 4.6×150mm(Agilent公司)，通过尺寸排阻色谱法，利用面积百分比法，计算各评价用样品起始时的HMWS(％)。使用0.2M Ki/200mM KCl/pH值7.0，以0.2mL/min的流量对流动相进行分析(检测波长为280nm)。关于各样品的加速老化试验，在40℃保存1天、7天、14天后，在与上述相同的条件下实施尺寸排阻色谱法，通过面积百分比法计算各样品的HMWS(％)。

将表示各样品在40℃保存时随时间变化的结果示于图1。C3E-0003在保存14天后的HMWS(％)为3％，与HMWS(％)为15％的C3E-0002相比，随着保存时间的流逝而增加的量显著少。C3E-0004在保存14天后的HMWS(％)为13％，与C3E-0003相比增加，而与C3E-0002相比则趋于减少。

以上结果表明，与使用了C3E-7085的异二聚体Fc型分子相比，使用了C3E-7085Fab构型的异二聚体Fc型和使用了C3E-7096的异二聚体Fc型分子的溶液稳定性优异。

(实施例2)抗CD3抗体片段-异二聚体Fc的振荡稳定性评价

通过Amicon Ultra-4(Millipore公司)将2)-4中纯化的各样品进行离心浓缩后，调整为2mg/mL，作为评价用样品。另外，使用AdvanceBio SEC 300A 2.7μm 4.6×150mm(Agilent公司)，通过尺寸排阻色谱法，利用面积百分比法，计算各评价用样品起始时的峰面积和HMWS(％)。使用0.2M Ki/200mM KCl/pH值7.0，以0.2mL/min的流量对流动相进行分析(检测波长为280nm)。振荡老化试验按照以下方式进行：使用通用高速搅拌器(Waken生产)，将各样品在室温以2500rpm随时间流逝而振荡1小时、2小时，然后在与上述相同的条件下实施尺寸排阻色谱法，计算各样品的峰面积和HMWS(％)。

将各样品振荡后的峰面积和HMWS(％)示于图2A和图2B。C3E-0002在振荡后1小时的阶段HMWS(％)显著增加，振荡后2小时处理样本中的峰面积的99％消失。C3E-0003与C3E-0002相比，随着振荡时间流逝的峰面积的减少量和HMWS(％)的增加量明显少。C3E-0004与C3E-0002相比，振荡1小时处理样本中的HMWS(％)低，振荡2小时处理样本的峰面积的消失量也停留在74％。需要说明的是，为了确认振荡前后是否有无法用尺寸排阻色谱法检测到的尺寸的颗粒形成，使用振荡前和振荡2小时处理的样本，用FlowCAM8100(DKSH Japan生产)评价颗粒数，由振荡前后颗粒数增加，推断出振荡老化导致各样本从单体开始经过HMWS而形成了颗粒。因此可以说，HMWS(％)的增加率低、且峰面积的减少率低的样品，相对于振荡老化的稳定性高。

以上结果表明，与使用了C3E-7085的异二聚体Fc型分子相比，使用了C3E-7085Fab构型的异二聚体Fc型和使用了C3E-7096的异二聚体Fc型分子的振荡稳定性优异。

(实施例3)taFv-异二聚体Fc型和scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子的制作

4)-1taFv-异二聚体Fc型双特异性分子表达用载体的制作

设计了以pcDNA3.1、pcDNA3.3或pcDNA3.4(赛默飞世尔科技公司)为骨架的taFv-异二聚体Fc型双特异性分子表达用载体。关于抗CD3抗体片段，在使用了C3E-7085(WO2018/117237)或C3E-7096的异二聚体Fc序列(以下记作HC_h和HC_k)中使用了[NatBiotechnol.1998Jul；16(7)677-81.]所报告的序列。

作为抗Trop2-CD3双特异性分子表达用载体，制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_TX3-0001-HC_k”，其中，该多肽是在国际公布第2018/117237号记载的HT1-11scFv和C3E-7085通过GGGGS接头连接而成的taFv的羧基末端添加导入了形成异多聚体的突变的Fc区域而形成的。另外，制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_TX3-0003-HC_k”，其中，该多肽是在HT1-11scFv和C3E-7096通过GGGGS接头连接而成的taFv的羧基末端添加导入了形成异多聚体的突变的Fc区域而形成的。

作为抗CD98-CD3双特异性分子表达用载体，制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_CX3-0001-HC_k”，其中，该多肽是在抗CD98scFv(以下记作hM23-H1L1scFv)和C3E-7085通过GGGGS接头连接而成的taFv的羧基末端添加导入了形成异多聚体的突变的Fc区域而形成的，抗CD98scFv是在日本特开2017-114763号记载的hM23-H1重链可变区的N末端添加甘氨酸而形成的序列和hM23-L1轻链可变区通过由重复3次(GGGGS)而形成的序列组成的多肽接头连接而成的。另外，制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_CX3-0003-HC_k”，其中，该多肽是在hM23-H1L1 scFv和C3E-7096通过GGGGS接头连接而成的taFv的羧基末端添加导入了形成异多聚体的突变的Fc区域而形成的。

作为抗GPRC5D-CD3双特异性分子表达用载体，制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_RX3-0001-HC_k”，其中，该多肽是在国际公布第2018/147245号记载的C3022scFv和C3E-7085通过GGGGS接头连接而成的taFv的羧基末端添加导入了形成异多聚体的突变的Fc区域而形成的。另外，制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_RX3-0003-HC_k”，其中，该多肽是在C3022scFv和C3E-7096通过GGGGS接头连接而成的taFv的羧基末端添加导入了形成异多聚体的突变的Fc区域而形成的。

对p_TX3-0001-HC_k的核苷酸序列进行重新分析，确认到TX3-0001-HC_k全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:14(图18)所示的核苷酸序列。

对p_TX3-0003-HC_k的核苷酸序列进行重新分析，确认到TX3-0003-HC_k全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:15(图19)所示的核苷酸序列。

对p_CX3-0001-HC_k的核苷酸序列进行重新分析，确认到CX3-0001-HC_k全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:16(图20)所示的核苷酸序列。

对p_CX3-0003-HC_k的核苷酸序列进行重新分析，确认到CX3-0003-HC_k全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:17(图21)所示的核苷酸序列。

对p_RX3-0001-HC_k的核苷酸序列进行重新分析，确认到RX3-0001-HC_k全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:18(图22)所示的核苷酸序列。

对p_RX3-0003-HC_k的核苷酸序列进行重新分析，确认到RX3-0003-HC_k全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:19(图23)所示的核苷酸序列。

另外，在上述核苷酸序列中，确认到该序列所编码的TX3-0001-HC_k、TX3-0003-HC_k、CX3-0001-HC_k、CX3-0003-HC_k、RX3-0001-HC_k、RX3-0003-HC_k全长氨基酸序列。

TX3-0001-HC_k全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:20(图24)所示的氨基酸序列。该序列中，第1位至第19位的氨基酸序列是信号序列，第21位至第510位的氨基酸序列是HT1-11scFv和C3E-7085通过GGGGS接头连接而形成的taFv，第511位至第512位的氨基酸序列是接头，第513位至第744位的氨基酸序列是HC_k。

TX3-0003-HC_k全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:21(图25)所示的氨基酸序列。该序列中，第1位至第19位的氨基酸序列是信号序列，第21位至第510位的氨基酸序列是HT1-11scFv和C3E-7096通过GGGGS接头连接而形成的taFv，第511位至第512位的氨基酸序列是接头，第513位至第744位的氨基酸序列是HC_k。

CX3-0001-HC_k全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:22(图26)所示的氨基酸序列。该序列中，第1位至第19位的氨基酸序列是信号序列，第21位至第509位的氨基酸序列是hM23-H1L1scFv和C3E-7085通过GGGGS接头连接而形成的taFv，第510位至第511位的氨基酸序列是接头，第512位至第743位的氨基酸序列是HC_k。

CX3-0003-HC_k全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:23(图27)所示的氨基酸序列。该序列中，第1位至第19位的氨基酸序列是信号序列，第21位至第509位的氨基酸序列是hM23-H1L1scFv和C3E-7096通过GGGGS接头连接而形成的taFv，第510位至第511位的氨基酸序列是接头，第512位至第743位的氨基酸序列是HC_k。

RX3-0001-HC_k全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:24(图28)所示的氨基酸序列。该序列中，第1位至第19位的氨基酸序列是信号序列，第21位至第505位的氨基酸序列是C3022scFv和C3E-7085通过GGGGS接头连接而形成的taFv，第506位至第507位的氨基酸序列是接头，第508位至第739位的氨基酸序列是HC_k。

RX3-0003-HC_k全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:25(图29)所示的氨基酸序列。该序列中，第1位至第19位的氨基酸序列是信号序列，第21位至第505位的氨基酸序列是C3022scFv和C3E-7096通过GGGGS接头连接而形成的taFv，第506位至第507位的氨基酸序列是接头，第508位至第739位的氨基酸序列是HC_k。

4)-2taFv-异二聚体Fc型双特异性分子的表达

通过与2)-3相同的方法，使用p_TX3-0001-HC_k、p_HC_h，表达并制备了抗Trop2-CD3taFv-异二聚体Fc(TX3-0001)的培养上清液。使构成TX3-0001的各载体进行表达，将得到的氨基酸的序列示于序列表的SEQ ID NO:9(图13)和SEQ ID NO:20(图24)。

通过同样的方法，使用p_TX3-0003-HC_k、p_HC_h，表达并制备了抗Trop2-CD3taFv-异二聚体Fc(TX3-0003)的培养上清液。使构成TX3-0003的各载体进行表达，将得到的氨基酸的序列示于序列表的SEQ ID NO:9(图13)和SEQ ID NO:21(图25)。

通过同样的方法，使用p_CX3-0001-HC_k、p_HC_h，表达并制备了抗CD98-CD3taFv-异二聚体Fc(CX3-0001)的培养上清液。使构成CX3-0001的各载体进行表达，将得到的氨基酸的序列示于序列表的SEQ ID NO:9(图13)和SEQ ID NO:22(图26)。

通过同样的方法，使用p_CX3-0003-HC_k、p_HC_h，表达并制备了抗CD98-CD3taFv-异二聚体Fc(CX3-0003)的培养上清液。使构成CX3-0003的各载体进行表达，将得到的氨基酸的序列示于序列表的SEQ ID NO:9(图13)和SEQ ID NO:23(图27)。

通过同样的方法，使用p_RX3-0001-HC_k、p_HC_h，表达并制备了抗GPRC5D-CD3taFv-异二聚体Fc(RX3-0001)的培养上清液。使构成RX3-0001的各载体进行表达，将得到的氨基酸的序列示于序列表的SEQ ID NO:9(图13)和SEQ ID NO:24(图28)。

通过同样的方法，使用p_RX3-0003-HC_k、p_HC_h，表达并制备了抗CD98-CD3taFv-异二聚体Fc(RX3-0003)的培养上清液。使构成RX3-0003的各载体进行表达，将得到的氨基酸的序列示于序列表的SEQ ID NO:9(图13)和SEQ ID NO:25(图29)。

4)-3taFv-异二聚体Fc型双特异性分子的纯化

通过与2)-4相同的方法，将4)-2中得到的各培养上清液纯化。纯化蛋白样品用于分析用SEC，确定纯度和浓度后，用于各种评价。

4)-4scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子表达用载体的制作

设计了以pcDNA3.1、pcDNA3.3或pcDNA3.4(赛默飞世尔科技公司)为骨架的scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子表达用载体。抗CD3抗体片段将C3E-7085(WO2018/117237)改变为Fab构型并使用。异二聚体Fc序列(以下记作HC_h和HC_k)使用了[NatBiotechnol.1998Jul；16(7)677-81.]所报告的序列。

作为抗Trop2-CD3双特异性分子表达用载体，制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_TX3-0002-HC_k”，其中，该多肽是依次添加HT1-11scFv、C3E-7085的重链可变区、人IgG来源的CH1区域、导入了形成异多聚体的突变的Fc区域而形成的。

作为抗CD98-CD3双特异性分子表达用载体，制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_CX3-0002-HC_k”，其中，该多肽是依次添加hM23-H1L1scFv、C3E-7085的重链可变区、人IgG来源的CH1区域、导入了形成异多聚体的突变的Fc区域而形成的。

作为抗GPRC5D-CD3双特异性分子表达用载体，制作导入了编码多肽所包含的氨基酸序列的DNA片段的哺乳动物细胞用表达载体，命名为“p_RX3-0002-HC_k”，其中，该多肽是依次添加C3022scFv、C3E-7085的重链可变区、人IgG来源的CH1区域、导入了形成异多聚体的突变的Fc区域而形成的。

对p_TX3-0002-HC_k的核苷酸序列进行重新分析，确认到TX3-0002-HC_k全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:26(图30)所示的核苷酸序列。

对p_CX3-0002-HC_k的核苷酸序列进行重新分析，确认到CX3-0002-HC_k全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:27(图31)所示的核苷酸序列。

对p_RX3-0002-HC_k的核苷酸序列进行重新分析，确认到RX3-0002-HC_k全长核苷酸序列是序列表的SEQ ID NO:28(图32)所示的核苷酸序列。

另外，在上述核苷酸序列中，确认到该序列所编码的TX3-0002-HC_k、CX3-0002-HC_k、RX3-0002-HC_k全长氨基酸序列。

TX3-0002-HC_k全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:29(图33)所示的氨基酸序列。在该序列中，第1位至第19位的氨基酸序列是信号序列，第21位至第265位的氨基酸序列是HT1-11scFv，第266位至第270位的氨基酸序列是接头，第271位至第388位的氨基酸序列是C3E-7085-重链可变区。另外，第389位至第718位的氨基酸序列是恒定区。

CX3-0002-HC_k全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:30(图34)所示的氨基酸序列。在该序列中，第1位至第19位的氨基酸序列是信号序列，第21位至第264位的氨基酸序列是hM23-H1L1scFv，第265位至第269位的氨基酸序列是接头，第270位至第387位的氨基酸序列是C3E-7085-重链可变区。另外，第388位至第717位的氨基酸序列是恒定区。

RX3-0002-HC_k全长氨基酸序列是序列表的SEQ ID NO:31(图35)所示的氨基酸序列。在该序列中，第1位至第19位的氨基酸序列是信号序列，第21位至第260位的氨基酸序列是C3022scFv，第261位至第265位的氨基酸序列是接头，第266位至第383位的氨基酸序列是C3E-7085-重链可变区。另外，第384位至第713位的氨基酸序列是恒定区。

4)-5scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子的表达

通过与2)-3相同的方法，使用p_TX3-0002-HC_k、p_HC_h和p_C3E-7085-LC，表达并制备了抗Trop2scFv-CD3Fab-异二聚体Fc(TX3-0002)的培养上清液。使构成TX3-0002的各载体进行表达，将得到的氨基酸的序列示于序列表的SEQ ID NO:9(图13)、SEQ ID NO:12(图16)和SEQ ID NO:29(图33)。

通过同样的方法，使用p_CX3-0002-HC_k、p_HC_h和p_C3E-7085-LC，表达并制备了抗CD98scFv-CD3Fab-异二聚体Fc(TX3-0002)的培养上清液。使构成CX3-0002的各载体进行表达，将得到的氨基酸的序列示于序列表的SEQ ID NO:9(图13)、SEQ ID NO:12(图16)和SEQ ID NO:30(图34)。

通过同样的方法，使用p_RX3-0002-HC_k、p_HC_h和p_C3E-7085-LC，表达并制备了抗GPRC5DscFv-CD3Fab-异二聚体Fc(RX3-0002)的培养上清液。使构成RX3-0002的各载体进行表达，将得到的氨基酸的序列示于序列表的SEQ ID NO:9(图13)、SEQ ID NO:12(图16)和SEQ ID NO:31(图35)。

4)-6scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子的纯化

通过与2)-4相同的方法，将4)-5中得到的各培养上清液纯化。纯化蛋白样品用于分析用SEC，确定纯度和浓度后，用于各种评价。

(实施例4)taFv-异二聚体Fc型和scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子的溶液稳定性评价

使用实施例3中制备的各样品，通过Amicon Ultra-4(Millipore公司)进行离心浓缩，将缓冲液置换成PBS后，添加PBS，将样品浓度调整为20mg/mL，作为评价用样品。另外，使用AdvanceBio SEC 300A2.7μm4.6×150mm(Agilent公司)，通过尺寸排阻色谱法，利用面积百分比法，计算各评价用样品起始时的HMWS(％)。使用0.2M Ki/200mM KCl/pH值7.0，以0.2mL/min的流量对流动相进行分析(检测波长为280nm)。关于各样品的加速老化试验，在40℃保存1天、7天、14天后，在与上述相同的条件下实施尺寸排阻色谱法，通过面积百分比法计算各样品的HMWS(％)。

将表示各样品在40℃保存时的随时间变化的结果示于图3A～3C。

RX3-0001的随保存时间的流逝而变化的HMWS(％)量增加到了13％。另一方面，RX3-0002和RX3-0003的随保存时间的流逝而变化的HMWS(％)量分别降至6％、8％(图3A)。

TX3-0001的随保存时间的流逝而变化的HMWS(％)量增加到了23％。另一方面，TX3-0002和TX3-0003的随保存时间的流逝而变化的HMWS(％)量分别降至10％、11％(图3B)。

CX3-0001的随保存时间的流逝而变化的HMWS(％)量增加到了46％，反映出hM23-H1L1 scFv的溶液稳定性的影响。另一方面，CX3-0002的随保存时间的流逝而变化的HMWS(％)量降至28％，CX3-0003的HMWS(％)量为43％，与CX3-0001相比略显减少(图3C)。

以上结果表明，与使用了C3E-7085的taFv-异二聚体Fc型分子相比，使用了C3E-7085Fab构型的scFv-Fab-异二聚体Fc型和使用了C3E-7096的taFv-异二聚体Fc型分子的溶液稳定性优异。

(实施例5)taFv-异二聚体Fc型和scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子的振荡稳定性评价

通过Amicon Ultra-4(Millipore公司)，将实施例3中纯化的各样品中的RX3-0001～0003、CX3-0001～0003和TX3-0001～0003进行离心浓缩后，调整为2mg/mL，作为评价用样品。另外，使用AdvanceBio SEC 300A2.7μm 4.6×150mm(Agilent公司)，通过尺寸排阻色谱法，利用面积百分比法，计算各评价用样品起始时的峰面积和HMWS(％)。使用0.2M Ki/200mM KCl/pH值7.0，以0.2mL/min的流量对流动相进行分析(检测波长为280nm)。振荡老化试验按照以下方式进行：使用通用高速搅拌器(Waken生产)，将各样品在室温以2500rpm随时间流逝而振荡1小时、2小时，然后在与上述相同的条件下实施尺寸排阻色谱法，计算各样品的峰面积和HMWS(％)。

将各样品振荡后的峰面积和HMWS(％)示于图4-1A、4-1B、图4-2A、4-2B和图4-3A、4-3B。RX3-0001振荡2小时处理样本的峰面积的残留率为2％。与此相对，RX3-0002和RX3-0003的峰面积的残留率分别为15％、17％，与RX3-0001相比结果良好。另外，RX3-0001振荡2小时处理样本的HMWS(％)为30％，而RX3-0002和RX3-0003振荡2小时处理样本的HMWS(％)均为5％以下，与RX3-0001相比，RX3-0002和RX3-0003的HMWS(％)显示出较低的结果。

CX3-0001振荡2小时处理样本的峰面积的残留率为6％。与此相对，CX3-0002、CX3-0003的峰面积的残留率分别为11％、26％，与CX3-0001相比结果良好。另外，CX3-0001、CX3-0002、CX3-0003振荡2小时处理样本的HMWS(％)分别为54％、17％、41％，与CX3-0001相比，CX3-0002和CX3-0003的HMWS(％)显示出较低的结果。

TX3-0001振荡2小时处理样本的峰面积的残留率为22％。另外，TX3-0002、TX3-0003振荡2小时处理样本的峰面积的残留率分别为81％、41％，与TX3-0001相比，在峰面积的残留率方面得到了良好的结果。另一方面，TX3-0001、TX3-0002、TX3-0003振荡2小时处理样本的HMWS(％)分别为7％、21％、13％，TX3-0001的HMWS(％)最低，显示出了与其他抗体组(RX3、CX3)不同的趋势。

因此，在TX3-0001～0003中，为了确认是否有无法用尺寸排阻色谱法检测到的大尺寸的颗粒形成，使用振荡前和振荡2小时处理的样本，用FlowCAM8100(DKSH Japan生产)评价了颗粒数。将各样品颗粒数随时间的变化示于表2。

[表2]

(颗粒/mL)

TX3-0001振荡2小时处理样本的颗粒数为1272905个/mL。TX3-0002、TX3-0003振荡2小时处理样本的颗粒数分别为55243个/mL、562921个/mL，与TX3-0001相比，因凝集而形成的微粒数较少。作为HMWS检测到的聚集体的直径为10～100nm左右，而通过FlowCAM会检测到1μm以上的大的多聚体。TX3-0001的颗粒数明显大于TX3-0002、0003，因此推断TX3-0001的HMWS(％)之所以低，是因为相当于HMWS的聚集体发生缔合，形成了更大的多聚体。以上表明，TX3-0002、TX3-0003的振荡稳定性好于TX3-0001。

以上结果表明，与使用了C3E-7085的taFv-异二聚体Fc型分子相比，使用了C3E-7085Fab构型的scFv-Fab-异二聚体Fc型和使用了C3E-7096的taFv-异二聚体Fc型分子的振荡稳定性优异。

另外，在上述实施例中，可以将抗CD3scFv由C3E-7096替换为C3E-7097(SEQ IDNO：39，具有图46所示的氨基酸序列)，实施样品的制备、试验和评价等。

(实施例6)抗CD3抗体片段-异二聚体Fc型双特异性分子的溶液稳定性评价

按照实施例1)-1～实施例2)-4，为了改善C3E-7093(具有国际公布第2018/117237号的SEQ ID NO：80，图88所示的氨基酸序列的scFv)的溶液稳定性中的物理性质，设计了将构型改变为Fab的C3E-7093Fab的氨基酸序列(SEQ ID NO：46，图48所示的C3E-7093-Fab的氨基酸序列和SEQ ID NO：47，图49所示的C3E-7093-LC的氨基酸序列)和导入了二硫键的scFv即C3E-7098的氨基酸序列(SEQ ID NO：48，图50所示的氨基酸序列)。然后，制作用于制备含有该Fab和scFv的抗CD3抗体片段-异二聚体Fc型分子的各表达载体，使该两种分子表达，进行纯化。

通过Amicon Ultra-4(Millipore公司)，将得到的各样品进行离心浓缩，将缓冲液置换成PBS后，添加PBS，将样品浓度调整为20mg/mL，作为评价用样品。另外，使用AdvanceBio SEC 300A2.7μm 4.6×150mm(Agilent公司)，通过尺寸排阻色谱法，利用面积百分比法，计算各评价用样品起始时的HMWS(％)。使用0.2M Ki/200mM KCl/pH值7.0，以0.2mL/min的流量对流动相进行分析(检测波长为280nm)。关于各样品的加速老化试验，在40℃保存1天、7天、14天后，在与上述相同的条件下实施尺寸排阻色谱法，通过面积百分比法计算各样品的HMWS(％)。

通过对比各样品在40℃保存时随时间的变化，结果表明，与使用了C3E-7093的异二聚体Fc型分子相比，使用了C3E-7093Fab构型的异二聚体Fc型和使用了导入二硫键的scFv即C3E-7098的异二聚体Fc型分子的溶液稳定性优异。

(实施例7)抗CD3抗体片段-异二聚体Fc型双特异性分子的振荡稳定性评价

通过Amicon Ultra-4(Millipore公司)，将实施例6中纯化的各样品进行离心浓缩后，调整为2mg/mL，作为评价用样品。另外，使用AdvanceBio SEC 300A2.7μm 4.6×150mm(Agilent公司)，通过尺寸排阻色谱法，利用面积百分比法，计算各评价用样品起始时的峰面积和HMWS(％)。使用0.2M Ki/200mM KCl/pH值7.0，以0.2mL/min的流量对流动相进行分析(检测波长为280nm)。振荡老化试验按照以下方式进行：使用通用高速搅拌器(Waken生产)，将各样品在室温以2500rpm随时间流逝而振荡1小时、2小时，然后在与上述相同的条件下实施尺寸排阻色谱法，计算各样品的峰面积和HMWS(％)。

通过对比各样品振荡后的峰面积和HMWS(％)，结果表明，与使用了C3E-7093的异二聚体Fc型分子相比，使用了C3E-7093Fab构型的异二聚体Fc型和使用了导入二硫键的C3E-7098的异二聚体Fc型分子的振荡稳定性优异。

(实施例8)taFv-异二聚体Fc型和scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子的溶液稳定性评价

按照实施例3，制备含有C3E-7098作为抗CD3scFv的抗Trop2-CD3taFv-异二聚体Fc、抗CD98-CD3taFv-异二聚体Fc和抗GPRC5D-CD3taFv-异二聚体Fc，以及，含有C3E-7093Fab作为抗CD3Fab的抗Trop2scFv-CD3Fab-异二聚体Fc、抗CD98scFv-CD3Fab-异二聚体Fc和抗GPRC5DscFv-CD3Fab-异二聚体Fc。

使用制备的各样品，通过Amicon Ultra-4(Millipore公司)进行离心浓缩，将缓冲液置换成PBS后，添加PBS，将样品浓度调整为20mg/mL，作为评价用样品。另外，使用AdvanceBio SEC 300A 2.7μm 4.6×150mm(Agilent公司)，通过尺寸排阻色谱法，利用面积百分比法，计算各评价用样品起始时的HMWS(％)。使用0.2M Ki/200mM KCl/pH值7.0，以0.2mL/min的流量对流动相进行分析(检测波长为280nm)。关于各样品的加速老化试验，在40℃保存1天、7天、14天后，在与上述相同的条件下实施尺寸排阻色谱法，通过面积百分比法计算各样品的HMWS(％)。

通过对比各样品在40℃保存时随时间的变化，结果表明，与使用了C3E-7093的taFv-异二聚体Fc型分子相比，使用了C3E-7093Fab构型的scFv-Fab-异二聚体Fc型和使用了C3E-7098的taFv-异二聚体Fc型分子的溶液稳定性优异。

(实施例9)taFv-异二聚体Fc型和scFv-Fab-异二聚体Fc型双特异性分子的振荡稳定性评价

通过Amicon Ultra-4(Millipore公司)，将实施例8中制备的样品进行离心浓缩后，调整为2mg/mL，作为评价用样品。另外，使用AdvanceBio SEC 300A 2.7μm 4.6×150mm(Agilent公司)，通过尺寸排阻色谱法，利用面积百分比法，计算各评价用样品起始时的峰面积和HMWS(％)。使用0.2M Ki/200mM KCl/pH值7.0，以0.2mL/min的流量对流动相进行分析(检测波长为280nm)。振荡老化试验按照以下方式进行：使用通用高速搅拌器(Waken生产)，将各样品在室温以2500rpm随时间流逝而振荡1小时、2小时，然后在与上述相同的条件下实施尺寸排阻色谱法，计算各样品的峰面积和HMWS(％)。

通过对比各样品振荡后的峰面积和HMWS(％)，结果表明，与使用了C3E-7093的taFv-异二聚体Fc型分子相比，使用了C3E-7093Fab构型的scFv-Fab-异二聚体Fc型和使用了C3E-7098的taFv-异二聚体Fc型分子的振荡稳定性优异。

在实施例6～9中，可以将抗CD3scFv由C3E-7098替换为C3E-7099(具有SEQ ID NO:49，图51所示的氨基酸序列)，实施样品的制备、试验和评价等。

工业实用性

本发明的双特异性抗体能够用作癌症等的治疗剂或预防剂。

序列表自由文本

SEQ ID NO:1：C3E-7085-Fab的氨基酸序列(图5)

SEQ ID NO:2：C3E-7085-LC的氨基酸序列(图6)

SEQ ID NO:3：C3E-7096的氨基酸序列(图7)

SEQ ID NO:4：HC_h全长核苷酸序列(图8)

SEQ ID NO:5：C3E-7085-HC-k全长核苷酸序列(图9)

SEQ ID NO:6：C3E-7085-Fab-HC-k全长的核苷酸序列(图10)

SEQ ID NO:7：C3E-7085-LC全长的核苷酸序列(图11)

SEQ ID NO:8：C3E-7096-HC-k全长核苷酸序列(图12)

SEQ ID NO:9：HC_h全长氨基酸序列(图13)

SEQ ID NO:10：C3E-7085-HC-k全长氨基酸序列(图14)

SEQ ID NO:11：C3E-7085-Fab-HC-k全长氨基酸序列(图15)

SEQ ID NO:12：C3E-7085-LC全长氨基酸序列(图16)

SEQ ID NO:13：C3E-7096-HC-k全长氨基酸序列(图17)

SEQ ID NO:14：TX3-0001-HC_k全长核苷酸序列(图18)

SEQ ID NO:15：TX3-0003-HC_k全长核苷酸序列(图19)

SEQ ID NO:16：CX3-0001-HC_k全长核苷酸序列(图20)

SEQ ID NO:17：CX3-0003-HC_k全长核苷酸序列(图21)

SEQ ID NO:18：RX3-0001-HC_k全长核苷酸序列(图22)

SEQ ID NO:19：CX3-0001-HC_k全长核苷酸序列(图23)

SEQ ID NO:20：TX3-0001-HC_k全长氨基酸序列(图24)

SEQ ID NO:21：TX3-0003-HC_k全长氨基酸序列(图25)

SEQ ID NO:22：CX3-0001-HC_k全长氨基酸序列(图26)

SEQ ID NO:23：CX3-0003-HC_k全长氨基酸序列(图27)

SEQ ID NO:24：RX3-0001-HC_k全长氨基酸序列(图28)

SEQ ID NO:25：RX3-0003-HC_k全长氨基酸序列(图29)

SEQ ID NO:26：TX3-0002-HC_k全长核苷酸序列(图30)

SEQ ID NO:27：CX3-0002-HC_k全长核苷酸序列(图31)

SEQ ID NO:28：RX3-0002-HC_k全长核苷酸序列(图32)

SEQ ID NO:29：TX3-0002-HC_k全长氨基酸序列(图33)

SEQ ID NO:30：CX3-0002-HC_k全长氨基酸序列(图34)

SEQ ID NO:31：RX3-0002-HC_k全长氨基酸序列(图35)

SEQ ID NO:32：C3E-7085重链CDRH1氨基酸序列(图36)

SEQ ID NO:33：C3E-7085重链CDRH2氨基酸序列(图36)

SEQ ID NO:34：C3E-7085重链CDRH3氨基酸序列(图36)

SEQ ID NO:35：C3E-7085轻链CDRL1氨基酸序列(图36)

SEQ ID NO:36：C3E-7085轻链CDRL2氨基酸序列(图36)

SEQ ID NO:37：C3E-7085轻链CDRL3氨基酸序列(图36)

SEQ ID NO:38：肽接头的氨基酸序列(图37)

SEQ ID NO:39：C3E-7097的氨基酸序列(图46)

SEQ ID NO:40：C3E-7093重链CDRH1氨基酸序列(图47)

SEQ ID NO:41：C3E-7093重链CDRH2氨基酸序列(图47)

SEQ ID NO:42：C3E-7093重链CDRH3氨基酸序列(图47)

SEQ ID NO:43：C3E-7093轻链CDRL1氨基酸序列(图47)

SEQ ID NO:44：C3E-7093轻链CDRL2氨基酸序列(图47)

SEQ ID NO:45：C3E-7093轻链CDRL3氨基酸序列(图47)

SEQ ID NO:46：C3E-7093-Fab的氨基酸序列(图48)

SEQ ID NO:47：C3E-7093-LC的氨基酸序列(图49)

SEQ ID NO:48：C3E-7098的氨基酸序列(图50)

SEQ ID NO:49：C3E-7099的氨基酸序列(图51)

本说明书中引用的全部的发行物、专利及专利申请直接通过引用而并入说明书中。

                         序列表

<110>  第一三共株式会社

<120>  稳定的多特异性分子及其应用

<130>  PH-9341-PCT

<150>  JP 2021-055375

<151>  2021-03-29

<150>  JP 2021-157580

<151>  2021-09-28

<160>  49

<170>  PatentIn version 3.5

<210>  1

<211>  216

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085-Fab的氨基酸序列

<400>  1

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr

            20                  25                  30

Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ala Ser Ile Thr Arg Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

            100                 105                 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

        115                 120                 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

    130                 135                 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145                 150                 155                 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

                165                 170                 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

            180                 185                 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

        195                 200                 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val

    210                 215

<210>  2

<211>  213

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085-LC的氨基酸序列

<400>  2

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Val Pro Gly Gln

1               5                   10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Thr Gly Asn Ile Gly Ser Asn

            20                  25                  30

Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

        35                  40                  45

Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Phe Gln

65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Gly Phe

                85                  90                  95

Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala

            100                 105                 110

Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala

        115                 120                 125

Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala

    130                 135                 140

Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val

145                 150                 155                 160

Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser

                165                 170                 175

Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr

            180                 185                 190

Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala

        195                 200                 205

Pro Thr Glu Cys Ser

    210

<210>  3

<211>  240

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7096的氨基酸序列

<400>  3

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr

            20                  25                  30

Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ala Ser Ile Thr Arg Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp Gly Cys Gly Thr

            100                 105                 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

        115                 120                 125

Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser

    130                 135                 140

Gly Val Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Thr Gly

145                 150                 155                 160

Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr

                165                 170                 175

Cys Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val

            180                 185                 190

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala

        195                 200                 205

Ile Thr Gly Phe Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser

    210                 215                 220

Tyr Ser Ser Gly Phe Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

225                 230                 235                 240

<210>  4

<211>  738

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  HC_h的全长核苷酸序列

<400>  4

atgaagcacc tctggttctt tctcctgttg gtggctgcac caagatgggt cctgagcgac      60

aagacgcaca cttgccctcc gtgtccagct cccgaagctg caggaggtcc cagcgttttc     120

ctgtttcctc caaagcccaa agacaccctg atgatctcca ggactcccga ggtgacctgt     180

gtagttgtcg acgttagcca tgaggatccc gaggtcaagt ttaactggta tgtcgacgga     240

gttgaagtcc acaatgccaa gaccaaacca cgagaagagc agtacaatag cacatatcgc     300

gtagtgtctg tactgaccgt gttgcatcag gattggctta atgggaagga gtacaagtgc     360

aaagtgagca acaaagccct tccggcgccc atagagaaaa ccatcagcaa ggcaaagggg     420

caacctcggg aacctcaggt ctgcacactg ccaccttctc gtgatgagct gactaagaac     480

caggtgtcac tgtcctgtgc cgtgaaaggc ttttacccct ccgacattgc cgtggaatgg     540

gagtcaaatg gtcagcctga gaacaactac aagactacac cgccagtgct cgattcagat     600

ggctctttct tcctggtttc caagctgaca gtggacaaat ccagatggca acagggcaat     660

gtgttcagct gcagtgtgat gcatgaagcc cttcacaacc actatacgca gaaaagtctg     720

agtctctctc ctggaaaa                                                   738

<210>  5

<211>  1482

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085-HC-k的全长核苷酸序列

<400>  5

atgaagcatc tctggttttt cttgctgctc gtcgctgcac ctcgatgggt gctgtcaggc      60

gaagtccagc tggttgaatc tggcggtggc ctggtgcaac ctggagggtc tttgagactg     120

agttgtgccg catcaggagt caccttcaac tactatggca tgtcatggat acgccaagct     180

cccgggaaag ggctcgaatg ggtcgcatca atcactcggt ctggggggag aatctactat     240

ccagactcag tcaagggccg ctttaccatc agccgtgaga atacccagaa aacgctgtac     300

ctacagatga actcccttcg ggcagaggac actgccgtgt actactgtac actggatggg     360

cgagatgggt gggttgccta ttggggccaa ggtactcttg tgactgtgtc ttcgggaggc     420

ggcggttccg gtggtggtgg ttccggagga ggaggaagca acttcatgct gacacagccg     480

tcttccgtat ctggcgtacc aggtcaacgc gtgaccattt cttgcaccgg caatacaggg     540

aacattggca gcaactatgt gaactggtat cagcagcttc ccggaactgc tcctaaactc     600

ctgatataca gggatgataa gcggccttct ggggtccctg atcggtttag tggctccaaa     660

agcggaacct cggcgagcct ggcaatcaca ggctttcagg ctgaggatga ggccgactat     720

tattgccaga gttatagtag cggattcatc tttggcgggg gcacgaagtt aaccgtgctt     780

ggtggagagc ccaaaagcgc cgacaagacc cacacctgtc caccttgtcc cgctccagaa     840

gccgctgggg ggccttccgt ctttctcttt cccccgaaac ccaaagacac actgatgatc     900

tccagaacac ccgaagtaac ctgcgttgtg gttgacgtat cccacgaaga tcccgaagtg     960

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgttgag gtgcacaatg ccaaaacaaa gcctagggag    1020

gaacagtaca attcgacata tagggtagtg tcagtcctga cagtgttaca ccaggactgg    1080

ttgaacggga aagagtacaa gtgcaaggtg agcaacaaag cgcttccagc gccaattgag    1140

aagacgattt ccaaagccaa aggacagccg agggaaccgc aggtctacac cttaccccca    1200

tgcagagacg agttgaccaa gaatcaggtg agtctatggt gcctcgtgaa gggcttctat    1260

cccagcgata ttgccgtcga gtgggaatct aatggccaac cagagaacaa ctacaagact    1320

acgccacccg ttctggacag tgatgggagc ttcttcctat actccaagct cactgtggac    1380

aagtcacgtt ggcaacaggg aaatgttttc agttgtagcg tgatgcatga ggccttgcat    1440

aatcactaca ctcagaaaag cctgtccctg tcacctggaa ag                       1482

<210>  6

<211>  1401

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085-Fab-HC-k的全长核苷酸序列

<400>  6

atgaaacatc tctggttctt tctgctgctg gtagccgccc ctagatgggt cctcagtgag      60

gttcagcttg tagagtccgg cggcggcttg gtgcagcccg gaggttccct ccggctttct     120

tgcgctgctt caggagttac gttcaattac tatgggatgt cctggataag gcaggctccc     180

ggtaaggggt tggaatgggt ggccagtatt acccgcagtg gaggaagaat ctactatccg     240

gattctgtga aaggacggtt cactatcagc agagaaaata cacagaaaac cctttatctc     300

cagatgaact cccttcgtgc cgaggatacc gctgtgtact actgcacact ggatggccga     360

gatgggtggg tagcctactg gggtcaagga acgcttgtga cagtttcctc agccagcact     420

aagggaccaa gcgtctttcc gttggcaccc agcagcaaaa gtactagcgg cggcacagct     480

gcactgggct gcctggtgaa ggactatttc cctgaacccg tcaccgtgtc ctggaactcc     540

ggtgccttga cttccggtgt tcacacattc cccgcagtgc tccagagttc cgggctctac     600

tcactgtcat ctgtggtcac cgtgcctagc tcaagtctgg ggacccaaac ttacatctgc     660

aatgtgaacc ataagcctag taacaccaaa gtcgacaaac gcgtcgagcc caagtcatgc     720

gacaagaccc acacatgtcc accttgtccc gcacctgagg cggctggtgg cccatccgtg     780

tttctgtttc caccaaagcc taaagacacc ctgatgatta gtcgaacacc agaggtgact     840

tgcgttgtcg tcgatgtgtc acacgaagat ccggaggtaa agttcaactg gtacgtcgat     900

ggggtggagg ttcataacgc caagactaag ccaagagaag agcagtacaa ctctacgtat     960

agggtggtaa gcgtactgac agtgttgcac caggattggc tcaatggcaa ggaatacaag    1020

tgtaaggtgt ctaataaggc gctgcctgcg ccaattgaga aaacgatctc taaggccaaa    1080

gggcaaccaa gggagcccca agtctatacc ctgcctccgt gtcgggacga actgactaag    1140

aaccaagtga gcctctggtg cctggtcaaa ggcttttatc ccagcgacat agcagtggaa    1200

tgggagagca atgggcagcc agagaacaac tacaagacca cacctcccgt tctggactct    1260

gacggatcat tctttctgta ttccaaactg acagttgaca agtctcgctg gcagcaggga    1320

aatgtgttca gctgtagcgt gatgcatgaa gccctgcaca atcactatac ccagaaaagc    1380

ctgagcctgt ctcccggcaa a                                              1401

<210>  7

<211>  699

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085-LC的全长核苷酸序列

<400>  7

atggttctgc agactcaggt gttcatttcc cttctgctgt ggattagtgg ggcatatggg      60

aatttcatgc tgactcagcc aagctccgta agcggagtac ccggccaaag agtcacaatc     120

agttgcactg gtaacaccgg taatatcggc tctaactacg tgaattggta ccagcagttg     180

ccaggaacag cacccaaact cctgatctac cgcgatgaca agcgaccatc tggcgtgcct     240

gatcggttta gcgggagcaa aagtggcaca agtgcctcat tggccataac ggggttccag     300

gcggaggatg aagcagacta ctattgccag tcctactcct ctggcttcat ctttggcgga     360

gggaccaagc tcaccgtgct tggacaaccc aaagcagctc catcagtgac cctgtttcct     420

ccttcttctg aggagctgca ggccaataag gccacactgg tgtgtctcat tagcgacttt     480

tatccgggtg cggtcactgt ggcctggaaa gccgactcaa gtccggttaa ggctggagtt     540

gagacaacca caccctctaa gcagagcaac aacaagtatg ctgcctcaag ctacctctca     600

ctgacccctg agcagtggaa atcccatagg agctattcct gccaagtcac ccacgaaggc     660

tccaccgtcg aaaagactgt ggctcccacg gaatgtagc                            699

<210>  8

<211>  1482

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7096-HC-k的全长核苷酸序列

<400>  8

atgaagcacc tgtggttttt tctgttactc gttgctgctc ccagatgggt cttgagcgga      60

gaagtacagc ttgtagagtc aggaggagga ctggtacaac caggtggctc gttacggctc     120

agttgcgcag cctccggtgt gactttcaac tactacggca tgagctggat acggcaagcg     180

cctggaaagg ggctcgaatg ggtagcctcc ataacacgga gtgggggtcg catttactac     240

cccgattctg tcaaaggccg cttcacaatc agcagagaaa acacgcagaa aacattgtac     300

ctccagatga atagccttag ggccgaagat acggcagtct actattgcac cctggatggc     360

agggacggtt gggttgccta ttggggttgt ggcaccttag tgaccgtatc ctctggagga     420

ggcggcagtg gaggaggggg atcagggggt ggagggagta acttcatgct tacacagcca     480

agttctgttt caggtgttcc tgggcagagg gttaccatct cttgcacagg gaatacaggc     540

aacattggca gcaactatgt gaattggtat cagcagctac caggcacgtg tccgaaactg     600

ttgatctatc gggatgacaa aagaccgtcc ggagtgcctg atcgcttttc cggctctaaa     660

tccgggactt cagcgagttt ggccattact gggtttcagg cagaagatga ggccgactac     720

tactgccaga gctactctag cgggttcatc tttggcggtg ggaccaagct gactgtgctg     780

ggcggcgaac ccaaatccgc cgacaaaacc cacacttgtc cgccatgtcc tgctccagag     840

gcagctggtg gcccctctgt ctttctgttt ccccctaagc ccaaggacac actgatgatt     900

tcgcgtactc cagaggtgac gtgtgtggtg gtggatgtgt ctcatgaaga tcccgaggtg     960

aagttcaatt ggtatgtgga cggagtggaa gtccacaacg ctaagacaaa gcctagggaa    1020

gagcagtata actccaccta cagagtcgtt agcgtgctga ccgtgctcca tcaagactgg    1080

ctcaatggca aggagtacaa gtgcaaagtc tccaataagg cccttcctgc tcccatcgag    1140

aaaaccatct caaaggcgaa aggacaaccc cgagaacctc aggtctatac cctaccaccc    1200

tgtcgtgacg agctgactaa aaatcaggtg tcactgtggt gcctagtcaa agggttctat    1260

ccctctgaca ttgccgtgga gtgggagagc aatggccagc cagagaacaa ctacaagacc    1320

acacctccag tcctggactc ggatggctcc ttcttcctgt acagcaagct caccgttgac    1380

aagtcacgat ggcagcaagg gaatgtgttc tcatgcagcg tgatgcatga ggcacttcac    1440

aaccactata ctcagaagtc cctgagcttg agtccgggga aa                       1482

<210>  9

<211>  246

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  HC_h的全长氨基酸序列

<400>  9

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1               5                   10                  15

Val Leu Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

            20                  25                  30

Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

        35                  40                  45

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

    50                  55                  60

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

65                  70                  75                  80

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

                85                  90                  95

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

            100                 105                 110

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

        115                 120                 125

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

    130                 135                 140

Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

145                 150                 155                 160

Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

                165                 170                 175

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

            180                 185                 190

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys

        195                 200                 205

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

    210                 215                 220

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

225                 230                 235                 240

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                245

<210>  10

<211>  494

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085-HC-k的全长氨基酸序列

<400>  10

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1               5                   10                  15

Val Leu Ser Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

            20                  25                  30

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr

        35                  40                  45

Phe Asn Tyr Tyr Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

    50                  55                  60

Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Thr Arg Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr

65                  70                  75                  80

Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln

                85                  90                  95

Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

            100                 105                 110

Val Tyr Tyr Cys Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp

        115                 120                 125

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

    130                 135                 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro

145                 150                 155                 160

Ser Ser Val Ser Gly Val Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr

                165                 170                 175

Gly Asn Thr Gly Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln

            180                 185                 190

Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg

        195                 200                 205

Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser

    210                 215                 220

Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Phe Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr

225                 230                 235                 240

Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Gly Phe Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys

                245                 250                 255

Leu Thr Val Leu Gly Gly Glu Pro Lys Ser Ala Asp Lys Thr His Thr

            260                 265                 270

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe

        275                 280                 285

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

    290                 295                 300

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

305                 310                 315                 320

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

                325                 330                 335

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

            340                 345                 350

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

        355                 360                 365

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

    370                 375                 380

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

385                 390                 395                 400

Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val

                405                 410                 415

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

            420                 425                 430

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

        435                 440                 445

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

    450                 455                 460

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

465                 470                 475                 480

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                485                 490

<210>  11

<211>  467

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085-Fab-HC-k的全长氨基酸序列

<400>  11

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1               5                   10                  15

Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

            20                  25                  30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe

        35                  40                  45

Asn Tyr Tyr Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

    50                  55                  60

Glu Trp Val Ala Ser Ile Thr Arg Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro

65                  70                  75                  80

Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln Lys

                85                  90                  95

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

            100                 105                 110

Tyr Tyr Cys Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp Gly

        115                 120                 125

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

    130                 135                 140

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

145                 150                 155                 160

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

                165                 170                 175

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

            180                 185                 190

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

        195                 200                 205

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

    210                 215                 220

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

225                 230                 235                 240

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

                245                 250                 255

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

            260                 265                 270

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

        275                 280                 285

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

    290                 295                 300

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

305                 310                 315                 320

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

                325                 330                 335

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

            340                 345                 350

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

        355                 360                 365

Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

    370                 375                 380

Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

385                 390                 395                 400

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

                405                 410                 415

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

            420                 425                 430

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

        435                 440                 445

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

    450                 455                 460

Pro Gly Lys

465

<210>  12

<211>  233

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085-LC的全长氨基酸序列

<400>  12

Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser

1               5                   10                  15

Gly Ala Tyr Gly Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly

            20                  25                  30

Val Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Thr Gly Asn

        35                  40                  45

Ile Gly Ser Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala

    50                  55                  60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro

65                  70                  75                  80

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile

                85                  90                  95

Thr Gly Phe Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr

            100                 105                 110

Ser Ser Gly Phe Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

        115                 120                 125

Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu

    130                 135                 140

Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe

145                 150                 155                 160

Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val

                165                 170                 175

Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys

            180                 185                 190

Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser

        195                 200                 205

His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu

    210                 215                 220

Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225                 230

<210>  13

<211>  494

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7096-HC-k的全长氨基酸序列

<400>  13

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1               5                   10                  15

Val Leu Ser Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

            20                  25                  30

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr

        35                  40                  45

Phe Asn Tyr Tyr Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

    50                  55                  60

Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Thr Arg Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr

65                  70                  75                  80

Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln

                85                  90                  95

Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

            100                 105                 110

Val Tyr Tyr Cys Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp

        115                 120                 125

Gly Cys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

    130                 135                 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro

145                 150                 155                 160

Ser Ser Val Ser Gly Val Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr

                165                 170                 175

Gly Asn Thr Gly Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln

            180                 185                 190

Leu Pro Gly Thr Cys Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg

        195                 200                 205

Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser

    210                 215                 220

Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Phe Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr

225                 230                 235                 240

Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Gly Phe Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys

                245                 250                 255

Leu Thr Val Leu Gly Gly Glu Pro Lys Ser Ala Asp Lys Thr His Thr

            260                 265                 270

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe

        275                 280                 285

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

    290                 295                 300

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

305                 310                 315                 320

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

                325                 330                 335

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

            340                 345                 350

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

        355                 360                 365

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

    370                 375                 380

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

385                 390                 395                 400

Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val

                405                 410                 415

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

            420                 425                 430

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

        435                 440                 445

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

    450                 455                 460

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

465                 470                 475                 480

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                485                 490

<210>  14

<211>  2232

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  TX3-0001-HC_k的全长核苷酸序列

<400>  14

atgaagcacc tgtggttctt tctgctgctt gtggccgcac cacggtgggt gctgtcaggt      60

caggtgcagt tagtgcagtc aggcgcagaa gtaaagaaac caggagcttc agtgaaggtc     120

agttgcaagg cttctgggta tacgttcact accgcaggga tgcagtgggt gcgccaagct     180

ccagggcagg gactggagtg gatggggtgg attaataccc atagcggggt cccaaagtac     240

gcggaagatt tcaaaggcag agtcaccatt tctgccgata cgagcacatc gacagcatac     300

ctccagctta gttccttgaa gagtgaggac acagctgtat actactgcgc cagatccggt     360

tttggtagca gttactggta cttcgacgtg tggggccaag gcacactcgt gactgtatcc     420

tcaggagggg gaggttccgg tggcggcggc tctggaggag gcggaagcga cattcagatg     480

acccagtctc ccagtagcct tagcgccagt gttggcgata gagtgacaat cacctgtaaa     540

gcctctcagg acgtgtcgac agcagtggca tggtatcagc agaaacccgg aaaggctccc     600

aagctactga tatattccgc gtcgtatcgg tacacagggg taccatctcg cttctcgggt     660

tccggcagcg gcaccgactt taccctcaca attagctctt tacagcccga agacttcgca     720

gtgtattatt gccagcaaca ctatatcacc ccgctgactt ttgggcaggg tacgaagctt     780

gagatcaaac ggactggcgg gggtgggtct gaggtccagc tggttgaatc cggcggggga     840

ttagtgcagc caggcggttc actgaggttg agctgtgcag cctctggagt cacgtttaac     900

tactatggca tgtcctggat tagacaagcc ccaggcaaag gcctggagtg ggtagcctct     960

atcacccgaa gcggtggacg catctattac ccagatagcg tgaagggccg gttcacaatc    1020

agtagagaga acacccagaa gacactgtac ctacaaatga acagcctaag agccgaggat    1080

accgcggtgt actactgtac actcgatgga agggatgggt gggtggctta ctgggggcag    1140

gggactctcg tcaccgttag tagtggcggt ggcggtagcg gaggaggagg tagcggcgga    1200

ggtgggtcaa atttcatgct cacacagccc agctcagtct ccggggtacc tggccagcgt    1260

gtgactatct cctgcactgg caataccgga aacataggaa gcaattacgt aaactggtat    1320

caacagcttc cgggcactgc ccctaaactc ctgatttacc gcgatgataa aaggccttcc    1380

ggcgtcccag acaggtttag tggctcgaaa tccgggacaa gcgccagttt ggcaattacc    1440

ggatttcaag ccgaagatga agctgactac tactgccagt cctattcatc agggttcata    1500

tttggcggtg gaactaaact gaccgtcctt ggaggggaac ccaagagcgc cgacaaaaca    1560

cacacttgtc ctccgtgtcc cgcgcccgaa gctgctgggg ggcccagtgt gttcctattt    1620

ccccccaagc caaaggacac gttgatgatc tctcgtaccc ctgaggtcac gtgcgttgtg    1680

gttgacgtct cccacgaaga tcccgaggtg aaattcaact ggtatgtgga cggcgttgag    1740

gtgcacaatg ccaaaactaa gccgagggaa gagcagtaca actctaccta tcgggtggtg    1800

tctgttttga cagttctcca tcaggactgg ctgaatggaa aagagtacaa gtgcaaggtg    1860

agtaacaaag ctctgccagc ccctatcgag aaaaccatct ccaaggccaa aggccaacca    1920

cgagagcctc aagtttacac cctccctcct tgtcgagacg agctgaccaa gaaccaagtc    1980

tccttatggt gtctcgtgaa gggattttat ccctcagaca ttgccgtgga gtgggaatct    2040

aatggccagc ctgagaacaa ttataagaca actcctcctg tccttgattc cgatggctcc    2100

tttttcctgt actctaagtt gactgtcgac aagtcacgct ggcagcaggg gaatgttttc    2160

tcttgcagcg ttatgcatga agctctgcat aaccactata ctcagaaaag cctgtcactg    2220

tcaccgggga ag                                                        2232

<210>  15

<211>  2232

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  TX3-0003-HC_k的全长核苷酸序列

<400>  15

atgaagcatc tctggttttt cctgctcctg gtggcggctc caagatgggt gttgagcggt      60

caggtgcaac tggtgcagtc aggagcggag gtcaagaaac ccggcgcgag tgtcaaagtg     120

agttgcaaag cttccggata tactttcact accgctggaa tgcaatgggt gagacaagca     180

ccagggcaag gcttggaatg gatgggctgg atcaacacac actctggggt tcccaagtat     240

gccgaagact ttaagggtag ggtcaccata tcagccgata catcaacctc gaccgcatac     300

ctccagctgt cctcccttaa gagcgaggat actgctgttt actattgcgc taggtcagga     360

ttcggctctt cttactggta ctttgatgtg tgggggcagg gcacacttgt gacggtttcc     420

tctggcggcg gcgggtcagg aggtggtggc tctggagggg gtggttcaga catccagatg     480

acccagagtc cttcctcctt gagtgccagt gtaggcgaca gagtcactat tacctgcaag     540

gcctctcagg acgtgtcgac agcggttgca tggtatcagc agaaacctgg gaaggctcca     600

aagctcctga tctactcagc cagctatcgg tacactgggg tcccttctcg ctttagcggc     660

tctggtagcg ggaccgactt cacgcttacc atcagttccc tgcaaccgga ggactttgca     720

gtgtactact gtcagcagca ttacatcacc ccactgacat ttgggcaggg gacaaagctt     780

gagattaaac ggacaggcgg cggaggaagc gaggtgcagt tagtggagag cggagggggt     840

ttagtccaac cgggcgggag cctccgtctg agctgtgctg cttccggcgt taccttcaac     900

tattatggaa tgagctggat caggcaagcc cctggcaaag gtcttgaatg ggttgcatct     960

atcactcgat cagggggtcg catttattac ccggatagcg ttaaaggcag gttcacaatc    1020

tctcgggaga acactcagaa aaccctctat ctacagatga actctttacg ggccgaagat    1080

acagccgtct attattgcac tctagatggt cgagatggct gggtcgccta ttgggggtgt    1140

ggaaccttgg tcactgttag cagtggagga ggaggatcag gagggggcgg gtccggcggt    1200

gggggtagca atttcatgct gacacaacct tcttcagtat ctggcgtgcc aggacagcgc    1260

gtcaccatct cttgtaccgg caatacaggt aacattggct ccaattacgt gaattggtac    1320

cagcagcttc ctggcacctg ccctaagctg ctgatttacc gggacgataa gaggccctcg    1380

ggggtgcccg accgtttctc gggaagcaag tccgggacat ccgcctcact tgccattacg    1440

gggtttcagg ccgaggatga agctgattac tactgccagt cttactccag tggcttcatt    1500

tttggcggag gcaccaagct gacagtgcta ggcggagaac ccaaaagtgc agacaagacg    1560

catacttgcc ccccgtgtcc tgctccagaa gcagcaggag gaccctctgt tttcctcttt    1620

ccacctaaac ccaaggacac tctgatgata agcagaacac ctgaagtgac gtgtgttgtg    1680

gtagatgtct cccatgaaga tcccgaagtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag    1740

gtgcacaatg ccaaaacgaa gcccagagag gagcagtata actccacata cagagttgtg    1800

agcgtactga ctgtattgca ccaagactgg ctgaatggta aggagtacaa gtgcaaggtg    1860

tcaaacaaag ctctgcctgc acccatagag aaaaccatca gtaaggccaa agggcagcca    1920

cgcgagccac aggtgtatac tctgccacca tgccgagacg agctcactaa gaatcaggtg    1980

agcttgtggt gtctcgtaaa gggcttttac ccctcggaca ttgccgtaga gtgggaatcc    2040

aatgggcaac ccgagaacaa ttacaaaacc acaccgccag tgttagacag cgatggaagc    2100

ttctttctct atagcaagct gaccgtcgac aaaagtcgct ggcagcaggg gaacgtcttc    2160

agttgttccg tgatgcacga agccctacac aaccactata cccagaaatc cctgtcactg    2220

agtcctggca aa                                                        2232

<210>  16

<211>  2229

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  CX3-0001-HC_k的全长核苷酸序列

<400>  16

atgaagcacc tgtggttctt tctgctgctg gtggccgctc ctagatgggt gctgtctgga      60

caggttcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg     120

tcctgcaagg cctctggcta cgccttcagc aactacctga tcgagtgggt ccgacaggcc     180

cctggacaag gacttgaatg gatgggcgtg atcaaccctg gcagcggcgt gaccaactac     240

aacgagaagt tcaagggcag agtgaccatc accgccgaca ccagcacaag caccgcctac     300

atggaactga gcagcctgag aagcgaggac accgccgtgt actattgtgc cagagccgag     360

gcttggtttg cctattgggg acagggcacc ctggtcaccg ttagctctgg tggaggcggt     420

tcaggcggag gtggcagcgg cggtggcggg agtgatattg tgatgacaca gagccccgac     480

agcctggccg tgtctcttgg agaaagagcc accatcaact gcaagagcag ccagagcctg     540

ctgtactcca gcaaccagaa gaactacctg gcctggtatc agcagaagcc cggccagcct     600

cctaagctgc tgatctactg ggccagcacc agagaaagcg gcgtgcccga tagattttct     660

ggctctggca gcggcaccga cttcaccctg acaatttcta gcctgcaagc cgaggacgtg     720

gccgtgtact actgccagag atattacggc tacccctgga cctttggcca gggcaccaag     780

gtggaaatca agggaggcgg aggatctgaa gtgcagctgg tggaatccgg ggggggcctg     840

gtgcagcctg gggggagcct gagactgagt tgtgccgcct ctggggtgac atttaactac     900

tatggcatgt cttggatccg ccaggcacct ggaaagggcc tggagtgggt ggccagcatc     960

actaggtccg gcgggcgaat ctactatccc gacagcgtca agggcaggtt cacaatttcc    1020

cgcgagaaca cacagaaaac tctgtacctg cagatgaata gcctgagagc cgaagataca    1080

gctgtgtact attgcactct ggacggcagg gatgggtggg tcgcctattg ggggcaggga    1140

accctggtga cagtcagctc cggaggagga ggatctggcg gaggaggcag tgggggaggc    1200

gggtcaaact ttatgctcac tcagccgtcc tctgtttctg gcgtacctgg ccaacgggtg    1260

accattagct gtacgggtaa taccgggaat atcgggtcta actacgtgaa ctggtatcag    1320

cagcttccag ggacagctcc caagttgctg atctatcgcg acgacaaaag accctcaggg    1380

gtccctgacc gatttagtgg cagcaaaagc ggtacttccg cttccctggc gataaccggc    1440

tttcaggccg aagatgaggc agactactat tgccagtcat attccagcgg cttcatcttc    1500

ggaggcggaa ctaagctgac agtgttgggc ggagaaccca agagcgcaga caagacccac    1560

acctgtcctc catgtcctgc tccagaagct gcaggcggcc cttccgtgtt tctgttccct    1620

ccaaagccta aggacaccct gatgatcagc cggacacctg aagtgacctg cgtggtggtg    1680

gatgtgtccc acgaggatcc cgaagtgaag ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg    1740

cacaacgcca agaccaagcc tagagaggaa cagtacaaca gcacctacag agtggtgtct    1800

gtgctgacag tgctgcacca ggactggctg aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc    1860

aacaaggccc tgcctgctcc tatcgagaaa accatcagca aggccaaggg ccagcctagg    1920

gaaccccagg tttacaccct gcctccatgc agggatgagc tgaccaagaa ccaggtgtcc    1980

ctgtggtgcc tggttaaggg cttctacccc tccgatatcg ccgtggaatg ggagagcaat    2040

ggccagccag agaacaacta caagacaacc cctcctgtgc tggactccga cggctcattc    2100

ttcctgtaca gcaagctgac cgtggacaag agcagatggc agcagggcaa cgtgttcagc    2160

tgcagcgtga tgcacgaggc cctgcacaac cactacacac agaagtccct gtctctgagc    2220

cccggcaaa                                                            2229

<210>  17

<211>  2229

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  p_CX3-0003-HC_k的全长核苷酸序列

<400>  17

atgaagcacc tgtggttctt tctgctgctg gtggccgctc ctagatgggt gctgtctgga      60

caggttcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg     120

tcctgcaagg cctctggcta cgccttcagc aactacctga tcgagtgggt ccgacaggcc     180

cctggacaag gacttgaatg gatgggcgtg atcaaccctg gcagcggcgt gaccaactac     240

aacgagaagt tcaagggcag agtgaccatc accgccgaca ccagcacaag caccgcctac     300

atggaactga gcagcctgag aagcgaggac accgccgtgt actattgtgc cagagccgag     360

gcttggtttg cctattgggg acagggcacc ctggtcaccg ttagctctgg tggaggcggt     420

tcaggcggag gtggcagcgg cggtggcggg agtgatattg tgatgacaca gagccccgac     480

agcctggccg tgtctcttgg agaaagagcc accatcaact gcaagagcag ccagagcctg     540

ctgtactcca gcaaccagaa gaactacctg gcctggtatc agcagaagcc cggccagcct     600

cctaagctgc tgatctactg ggccagcacc agagaaagcg gcgtgcccga tagattttct     660

ggctctggca gcggcaccga cttcaccctg acaatttcta gcctgcaagc cgaggacgtg     720

gccgtgtact actgccagag atattacggc tacccctgga cctttggcca gggcaccaag     780

gtggaaatca agggaggcgg aggatctgaa gtgcagctgg tggaatccgg ggggggcctg     840

gtgcagcctg gggggagcct gagactgagt tgtgccgcct ctggggtgac atttaactac     900

tatggcatgt cttggatccg ccaggcacct ggaaagggcc tggagtgggt ggccagcatc     960

actaggtccg gcgggcgaat ctactatccc gacagcgtca agggcaggtt cacaatttcc    1020

cgcgagaaca cacagaaaac tctgtacctg cagatgaata gcctgagagc cgaagataca    1080

gctgtgtact attgcactct ggacggcagg gatgggtggg tcgcctattg ggggtgtgga    1140

accctggtga cagtcagctc cggaggagga ggatctggcg gaggaggcag tgggggaggc    1200

gggtcaaact ttatgctcac tcagccgtcc tctgtttctg gcgtacctgg ccaacgggtg    1260

accattagct gtacgggtaa taccgggaat atcgggtcta actacgtgaa ctggtatcag    1320

cagcttccag ggacatgtcc caagttgctg atctatcgcg acgacaaaag accctcaggg    1380

gtccctgacc gatttagtgg cagcaaaagc ggtacttccg cttccctggc gataaccggc    1440

tttcaggccg aagatgaggc agactactat tgccagtcat attccagcgg cttcatcttc    1500

ggaggcggaa ctaagctgac agtgttgggc ggagaaccca agagcgcaga caagacccac    1560

acctgtcctc catgtcctgc tccagaagct gcaggcggcc cttccgtgtt tctgttccct    1620

ccaaagccta aggacaccct gatgatcagc cggacacctg aagtgacctg cgtggtggtg    1680

gatgtgtccc acgaggatcc cgaagtgaag ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg    1740

cacaacgcca agaccaagcc tagagaggaa cagtacaaca gcacctacag agtggtgtct    1800

gtgctgacag tgctgcacca ggactggctg aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc    1860

aacaaggccc tgcctgctcc tatcgagaaa accatcagca aggccaaggg ccagcctagg    1920

gaaccccagg tttacaccct gcctccatgc agggatgagc tgaccaagaa ccaggtgtcc    1980

ctgtggtgcc tggttaaggg cttctacccc tccgatatcg ccgtggaatg ggagagcaat    2040

ggccagccag agaacaacta caagacaacc cctcctgtgc tggactccga cggctcattc    2100

ttcctgtaca gcaagctgac cgtggacaag agcagatggc agcagggcaa cgtgttcagc    2160

tgcagcgtga tgcacgaggc cctgcacaac cactacacac agaagtccct gtctctgagc    2220

cccggcaaa                                                            2229

<210>  18

<211>  2217

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  RX3-0001-HC_k的全长核苷酸序列

<400>  18

atgaagcacc tgtggttctt tctgctgctg gtggccgctc ctagatgggt gctgtctgga      60

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg     120

tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc ggctactaca tgcactgggt gcgccaggct     180

ccaggccagg gactggaatg gatgggccgg atcaacccca atagcggcgg caccaactac     240

gcccagaaat tccagggcag agtgaccatg acccgggaca ccagcatcag caccgcctac     300

atggaactga gcggcctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgtgc ctctggctct     360

gtgcggcacc cttggggaca gggaacactc gtgaccgtgt ccagcggtgg aggcggttca     420

ggcggaggtg gcagcggcgg tggcgggagt cagcctgtgc tgacacagcc tccaagcgcc     480

tctggcacac ctggccagag agtgacaatc agctgcagcg gcagcagaag caacatcggc     540

ggcaacatcg tgtcctggta tcagcagttc cccggcaccg cccctagact gctgacctac     600

gccgacaacc agaggcctag cggcgtgccc gatagattca gcggctctaa gagcggcacc     660

agcgccagcc tggccatctc tggcctgcag tctgaggacg aggccgacta ctattgcgcc     720

gcctgggacg acagcctgaa cggcgtggtg tttggcggag gcaccaagct gacagtgctg     780

ggaggcggag gatctgaagt gcagctggtg gaatccgggg ggggcctggt gcagcctggg     840

gggagcctga gactgagttg tgccgcctct ggggtgacat ttaactacta tggcatgtct     900

tggatccgcc aggcacctgg aaagggcctg gagtgggtgg ccagcatcac taggtccggc     960

gggcgaatct actatcccga cagcgtcaag ggcaggttca caatttcccg cgagaacaca    1020

cagaaaactc tgtacctgca gatgaatagc ctgagagccg aagatacagc tgtgtactat    1080

tgcactctgg acggcaggga tgggtgggtc gcctattggg ggcagggaac cctggtgaca    1140

gtcagctccg gaggaggagg atctggcgga ggaggcagtg ggggaggcgg gtcaaacttt    1200

atgctcactc agccgtcctc tgtttctggc gtacctggcc aacgggtgac cattagctgt    1260

acgggtaata ccgggaatat cgggtctaac tacgtgaact ggtatcagca gcttccaggg    1320

acagctccca agttgctgat ctatcgcgac gacaaaagac cctcaggggt ccctgaccga    1380

tttagtggca gcaaaagcgg tacttccgct tccctggcga taaccggctt tcaggccgaa    1440

gatgaggcag actactattg ccagtcatat tccagcggct tcatcttcgg aggcggaact    1500

aagctgacag tgttgggcgg agaacccaag agcgcagaca agacccacac ctgtcctcca    1560

tgtcctgctc cagaagctgc aggcggccct tccgtgtttc tgttccctcc aaagcctaag    1620

gacaccctga tgatcagccg gacacctgaa gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac    1680

gaggatcccg aagtgaagtt caattggtac gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag    1740

accaagccta gagaggaaca gtacaacagc acctacagag tggtgtctgt gctgacagtg    1800

ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg    1860

cctgctccta tcgagaaaac catcagcaag gccaagggcc agcctaggga accccaggtt    1920

tacaccctgc ctccatgcag ggatgagctg accaagaacc aggtgtccct gtggtgcctg    1980

gttaagggct tctacccctc cgatatcgcc gtggaatggg agagcaatgg ccagccagag    2040

aacaactaca agacaacccc tcctgtgctg gactccgacg gctcattctt cctgtacagc    2100

aagctgaccg tggacaagag cagatggcag cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg    2160

cacgaggccc tgcacaacca ctacacacag aagtccctgt ctctgagccc cggcaaa       2217

<210>  19

<211>  2217

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  RX3-0003-HC_k的全长核苷酸序列

<400>  19

atgaagcacc tgtggttctt tctgctgctg gtggccgctc ctagatgggt gctgtctgga      60

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tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc ggctactaca tgcactgggt gcgccaggct     180

ccaggccagg gactggaatg gatgggccgg atcaacccca atagcggcgg caccaactac     240

gcccagaaat tccagggcag agtgaccatg acccgggaca ccagcatcag caccgcctac     300

atggaactga gcggcctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgtgc ctctggctct     360

gtgcggcacc cttggggaca gggaacactc gtgaccgtgt ccagcggtgg aggcggttca     420

ggcggaggtg gcagcggcgg tggcgggagt cagcctgtgc tgacacagcc tccaagcgcc     480

tctggcacac ctggccagag agtgacaatc agctgcagcg gcagcagaag caacatcggc     540

ggcaacatcg tgtcctggta tcagcagttc cccggcaccg cccctagact gctgacctac     600

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gttaagggct tctacccctc cgatatcgcc gtggaatggg agagcaatgg ccagccagag    2040

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cacgaggccc tgcacaacca ctacacacag aagtccctgt ctctgagccc cggcaaa       2217

<210>  20

<211>  744

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  TX3-0001-HC_k的全长氨基酸序列

<400>  20

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1               5                   10                  15

Val Leu Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

            20                  25                  30

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

        35                  40                  45

Phe Thr Thr Ala Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

    50                  55                  60

Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr

65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Thr

                85                  90                  95

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala

            100                 105                 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe

        115                 120                 125

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

    130                 135                 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met

145                 150                 155                 160

Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

                165                 170                 175

Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr

            180                 185                 190

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser

        195                 200                 205

Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

    210                 215                 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225                 230                 235                 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln

                245                 250                 255

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val

            260                 265                 270

Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu

        275                 280                 285

Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr Gly Met

    290                 295                 300

Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser

305                 310                 315                 320

Ile Thr Arg Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly

                325                 330                 335

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr Leu Gln

            340                 345                 350

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Leu

        355                 360                 365

Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

    370                 375                 380

Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

385                 390                 395                 400

Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Val

                405                 410                 415

Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Thr Gly Asn Ile

            420                 425                 430

Gly Ser Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro

        435                 440                 445

Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp

    450                 455                 460

Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr

465                 470                 475                 480

Gly Phe Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser

                485                 490                 495

Ser Gly Phe Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly

            500                 505                 510

Glu Pro Lys Ser Ala Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

        515                 520                 525

Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

    530                 535                 540

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

545                 550                 555                 560

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

                565                 570                 575

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

            580                 585                 590

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

        595                 600                 605

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

    610                 615                 620

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

625                 630                 635                 640

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr

                645                 650                 655

Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

            660                 665                 670

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

        675                 680                 685

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

    690                 695                 700

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

705                 710                 715                 720

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

                725                 730                 735

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            740

<210>  21

<211>  744

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  TX3-0003-HC_k的全长氨基酸序列

<400>  21

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1               5                   10                  15

Val Leu Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

            20                  25                  30

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

        35                  40                  45

Phe Thr Thr Ala Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

    50                  55                  60

Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr

65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Thr

                85                  90                  95

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala

            100                 105                 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe

        115                 120                 125

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

    130                 135                 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met

145                 150                 155                 160

Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

                165                 170                 175

Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr

            180                 185                 190

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser

        195                 200                 205

Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

    210                 215                 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225                 230                 235                 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln

                245                 250                 255

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val

            260                 265                 270

Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu

        275                 280                 285

Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr Gly Met

    290                 295                 300

Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser

305                 310                 315                 320

Ile Thr Arg Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly

                325                 330                 335

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr Leu Gln

            340                 345                 350

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Leu

        355                 360                 365

Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp Gly Cys Gly Thr Leu Val

    370                 375                 380

Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

385                 390                 395                 400

Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Val

                405                 410                 415

Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Thr Gly Asn Ile

            420                 425                 430

Gly Ser Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Cys Pro

        435                 440                 445

Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp

    450                 455                 460

Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr

465                 470                 475                 480

Gly Phe Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser

                485                 490                 495

Ser Gly Phe Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly

            500                 505                 510

Glu Pro Lys Ser Ala Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

        515                 520                 525

Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

    530                 535                 540

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

545                 550                 555                 560

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

                565                 570                 575

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

            580                 585                 590

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

        595                 600                 605

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

    610                 615                 620

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

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Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr

                645                 650                 655

Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

            660                 665                 670

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

        675                 680                 685

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

    690                 695                 700

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

705                 710                 715                 720

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

                725                 730                 735

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            740

<210>  22

<211>  743

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  CX3-0001-HC_k的全长氨基酸序列

<400>  22

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1               5                   10                  15

Val Leu Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

            20                  25                  30

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala

        35                  40                  45

Phe Ser Asn Tyr Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

    50                  55                  60

Leu Glu Trp Met Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Val Thr Asn Tyr

65                  70                  75                  80

Asn Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr

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Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

            100                 105                 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Glu Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln

        115                 120                 125

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

    130                 135                 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp

145                 150                 155                 160

Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser

                165                 170                 175

Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp

            180                 185                 190

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala

        195                 200                 205

Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

    210                 215                 220

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val

225                 230                 235                 240

Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Tyr Gly Tyr Pro Trp Thr Phe Gly

                245                 250                 255

Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln

            260                 265                 270

Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg

        275                 280                 285

Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr Gly Met Ser

    290                 295                 300

Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile

305                 310                 315                 320

Thr Arg Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg

                325                 330                 335

Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met

            340                 345                 350

Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Leu Asp

        355                 360                 365

Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

    370                 375                 380

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

385                 390                 395                 400

Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Val Pro

                405                 410                 415

Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Thr Gly Asn Ile Gly

            420                 425                 430

Ser Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys

        435                 440                 445

Leu Leu Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg

    450                 455                 460

Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly

465                 470                 475                 480

Phe Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser

                485                 490                 495

Gly Phe Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Glu

            500                 505                 510

Pro Lys Ser Ala Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

        515                 520                 525

Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

    530                 535                 540

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

545                 550                 555                 560

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

                565                 570                 575

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

            580                 585                 590

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

        595                 600                 605

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

    610                 615                 620

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

625                 630                 635                 640

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys

                645                 650                 655

Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

            660                 665                 670

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

        675                 680                 685

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

    690                 695                 700

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

705                 710                 715                 720

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

                725                 730                 735

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            740

<210>  23

<211>  743

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  CX3-0003-HC_k的全长氨基酸序列

<400>  23

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1               5                   10                  15

Val Leu Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

            20                  25                  30

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala

        35                  40                  45

Phe Ser Asn Tyr Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

    50                  55                  60

Leu Glu Trp Met Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Val Thr Asn Tyr

65                  70                  75                  80

Asn Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr

                85                  90                  95

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

            100                 105                 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Glu Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln

        115                 120                 125

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

    130                 135                 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp

145                 150                 155                 160

Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser

                165                 170                 175

Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp

            180                 185                 190

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala

        195                 200                 205

Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

    210                 215                 220

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val

225                 230                 235                 240

Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Tyr Gly Tyr Pro Trp Thr Phe Gly

                245                 250                 255

Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln

            260                 265                 270

Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg

        275                 280                 285

Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr Gly Met Ser

    290                 295                 300

Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile

305                 310                 315                 320

Thr Arg Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg

                325                 330                 335

Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met

            340                 345                 350

Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Leu Asp

        355                 360                 365

Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp Gly Cys Gly Thr Leu Val Thr

    370                 375                 380

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

385                 390                 395                 400

Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Val Pro

                405                 410                 415

Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Thr Gly Asn Ile Gly

            420                 425                 430

Ser Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Cys Pro Lys

        435                 440                 445

Leu Leu Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg

    450                 455                 460

Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly

465                 470                 475                 480

Phe Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser

                485                 490                 495

Gly Phe Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Glu

            500                 505                 510

Pro Lys Ser Ala Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

        515                 520                 525

Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

    530                 535                 540

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

545                 550                 555                 560

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

                565                 570                 575

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

            580                 585                 590

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

        595                 600                 605

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

    610                 615                 620

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

625                 630                 635                 640

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys

                645                 650                 655

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            660                 665                 670

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

        675                 680                 685

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

    690                 695                 700

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

705                 710                 715                 720

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                725                 730                 735

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            740

<210>  24

<211>  739

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  RX3-0001-HC_k的全长氨基酸序列

<400>  24

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1               5                   10                  15

Val Leu Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

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Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

        35                  40                  45

Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

    50                  55                  60

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr

65                  70                  75                  80

Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile

                85                  90                  95

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala

            100                 105                 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Ser Val Arg His Pro Trp Gly Gln Gly

        115                 120                 125

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

    130                 135                 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala

145                 150                 155                 160

Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg

                165                 170                 175

Ser Asn Ile Gly Gly Asn Ile Val Ser Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly

            180                 185                 190

Thr Ala Pro Arg Leu Leu Thr Tyr Ala Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly

        195                 200                 205

Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu

    210                 215                 220

Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala

225                 230                 235                 240

Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys

                245                 250                 255

Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser

            260                 265                 270

Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala

        275                 280                 285

Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln

    290                 295                 300

Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Thr Arg Ser Gly

305                 310                 315                 320

Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser

                325                 330                 335

Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg

            340                 345                 350

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly

        355                 360                 365

Trp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

    370                 375                 380

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe

385                 390                 395                 400

Met Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Val Pro Gly Gln Arg Val

                405                 410                 415

Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Thr Gly Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val

            420                 425                 430

Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        435                 440                 445

Arg Asp Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

    450                 455                 460

Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Phe Gln Ala Glu

465                 470                 475                 480

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Gly Phe Ile Phe

                485                 490                 495

Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Glu Pro Lys Ser Ala

            500                 505                 510

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

        515                 520                 525

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

    530                 535                 540

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

545                 550                 555                 560

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

                565                 570                 575

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

            580                 585                 590

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

        595                 600                 605

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

    610                 615                 620

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

625                 630                 635                 640

Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

                645                 650                 655

Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

            660                 665                 670

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

        675                 680                 685

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

    690                 695                 700

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

705                 710                 715                 720

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

                725                 730                 735

Pro Gly Lys

<210>  25

<211>  739

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  RX3-0003-HC_k的全长氨基酸序列

<400>  25

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1               5                   10                  15

Val Leu Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

            20                  25                  30

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

        35                  40                  45

Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

    50                  55                  60

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr

65                  70                  75                  80

Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile

                85                  90                  95

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala

            100                 105                 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Ser Val Arg His Pro Trp Gly Gln Gly

        115                 120                 125

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

    130                 135                 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala

145                 150                 155                 160

Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg

                165                 170                 175

Ser Asn Ile Gly Gly Asn Ile Val Ser Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly

            180                 185                 190

Thr Ala Pro Arg Leu Leu Thr Tyr Ala Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly

        195                 200                 205

Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu

    210                 215                 220

Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala

225                 230                 235                 240

Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys

                245                 250                 255

Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser

            260                 265                 270

Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala

        275                 280                 285

Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln

    290                 295                 300

Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Thr Arg Ser Gly

305                 310                 315                 320

Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser

                325                 330                 335

Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg

            340                 345                 350

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly

        355                 360                 365

Trp Val Ala Tyr Trp Gly Cys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

    370                 375                 380

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe

385                 390                 395                 400

Met Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Val Pro Gly Gln Arg Val

                405                 410                 415

Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Thr Gly Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val

            420                 425                 430

Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Cys Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        435                 440                 445

Arg Asp Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

    450                 455                 460

Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Phe Gln Ala Glu

465                 470                 475                 480

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Gly Phe Ile Phe

                485                 490                 495

Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Glu Pro Lys Ser Ala

            500                 505                 510

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

        515                 520                 525

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

    530                 535                 540

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

545                 550                 555                 560

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

                565                 570                 575

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

            580                 585                 590

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

        595                 600                 605

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

    610                 615                 620

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

625                 630                 635                 640

Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

                645                 650                 655

Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

            660                 665                 670

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

        675                 680                 685

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

    690                 695                 700

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

705                 710                 715                 720

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

                725                 730                 735

Pro Gly Lys

<210>  26

<211>  2154

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  TX3-0002-HC_k的全长核苷酸序列

<400>  26

atgaagcacc tgtggttctt tctgctgctg gtggccgctc ctagatgggt gctgtctgga      60

caggttcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaaaaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg     120

tcctgcaagg ctagcggcta cacctttacc acagccggca tgcagtgggt ccgacaggct     180

cctggacaag gactcgagtg gatgggctgg atcaataccc acagcggcgt gcccaaatac     240

gccgaggatt tcaagggcag agtgaccatc agcgccgaca ccagcacaag cacagcctac     300

ctgcagctga gcagcctgaa gtctgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaagcggc     360

tttggcagca gctactggta cttcgatgtg tggggccagg gcaccctggt cacagtttct     420

agcggaggcg gaggatctgg tggcggagga agtggcggag gcggttctga tatccagatg     480

acacagagcc ccagcagcct gtctgcctct gtgggagaca gagtgacaat tacatgcaag     540

gccagccagg acgtgtccac agcagttgct tggtaccagc agaagcctgg caaggcccct     600

aagctgctga tctacagcgc cagctacaga tacaccggcg tgccaagcag attttccggc     660

tctggcagcg gcaccgattt caccctgacc atatctagcc tgcagccaga ggacttcgcc     720

gtgtattatt gccagcagca ctacatcacc cctctgacct ttggccaggg gaccaagctc     780

gagatcaaga gaacaggtgg cggcggatct gaggtgcagc tggttgaaag cggcggagga     840

cttgttcagc ctggcggatc tctgagactg agctgtgctg ctagcggcgt gaccttcaac     900

tactacggca tgagctggat ccgccaagct ccaggcaagg gcctcgagtg ggttgccagc     960

attacaagat ctggcggccg catctactac cccgactctg tgaagggcag attcacaatc    1020

agccgcgaga acacccagaa aaccctgtac ctgcagatga actccctgag agccgaggat    1080

acagctgtgt actattgcac cctggacggc agagatggct gggttgcata ttggggacag    1140

ggaaccctcg tgaccgtgtc ctctgcctct acaaagggcc ctagcgtgtt ccctctggct    1200

cctagcagca agagcacaag cggaggaaca gccgctctgg gctgtctggt caaggactac    1260

tttcccgagc ctgtgacagt gtcctggaac tctggcgctc tgacatccgg cgtgcacaca    1320

tttccagccg tgctgcaaag cagcggcctg tactctctga gcagcgtcgt gacagtgcct    1380

agcagctctc tgggcaccca gacctacatc tgcaatgtga accacaagcc tagcaacacc    1440

aaggtggaca agagagtgga acccaagagc tgcgacaaga cccacacctg tcctccatgt    1500

cctgcacctg aagctgctgg cggcccttcc gtgtttctgt tccctccaaa gcctaaggac    1560

accctgatga tcagcagaac ccctgaagtg acctgcgtgg tggtggatgt gtctcacgag    1620

gacccagaag tgaagttcaa ttggtacgtg gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc    1680

aagcctagag aggaacagta caacagcacc tacagagtgg tgtccgtgct gacagtgctg    1740

caccaggatt ggctgaacgg caaagagtac aagtgcaagg tgtccaacaa ggccctgcct    1800

gctcctatcg agaaaaccat cagcaaggcc aagggccagc ctagggaacc ccaggtttac    1860

acccttcctc catgccggga tgagctgacc aagaaccagg tgtccctgtg gtgtctcgtg    1920

aagggcttct acccctccga tatcgccgtg gaatgggaga gcaatggcca gcctgagaac    1980

aactacaaga caacccctcc tgtgctggac agcgacggct cattcttcct gtacagcaag    2040

ctgaccgtgg acaagtccag atggcagcag ggcaacgtgt tcagctgctc cgtgatgcac    2100

gaggccctgc acaaccacta cacacagaag tccctgtctc tgagccccgg caaa          2154

<210>  27

<211>  2151

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  CX3-0002-HC_k的全长核苷酸序列

<400>  27

atgaagcacc tgtggttctt tctgctgctg gtggccgctc ctagatgggt gctgtctgga      60

caggttcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg     120

tcctgcaagg cctctggcta cgccttcagc aactacctga tcgagtgggt ccgacaggcc     180

cctggacaag gacttgaatg gatgggcgtg atcaaccctg gcagcggcgt gaccaactac     240

aacgagaagt tcaagggcag agtgaccatc accgccgaca ccagcacaag caccgcctac     300

atggaactga gcagcctgag aagcgaggac accgccgtgt actattgtgc cagagccgag     360

gcttggtttg cctattgggg acagggcacc ctggtcaccg ttagctctgg tggaggcggt     420

tcaggcggag gtggcagcgg cggtggcggg agtgatattg tgatgacaca gagccccgac     480

agcctggccg tgtctcttgg agaaagagcc accatcaact gcaagagcag ccagagcctg     540

ctgtactcca gcaaccagaa gaactacctg gcctggtatc agcagaagcc cggccagcct     600

cctaagctgc tgatctactg ggccagcacc agagaaagcg gcgtgcccga tagattttct     660

ggctctggca gcggcaccga cttcaccctg acaatttcta gcctgcaagc cgaggacgtg     720

gccgtgtact actgccagag atattacggc tacccctgga cctttggcca gggcaccaag     780

gtggaaatca agggaggcgg aggatctgag gtgcagcttg ttgaatcagg tggcggactt     840

gtgcagcctg gcggaagcct cagacttagc tgtgctgctt ccggcgtgac cttcaactac     900

tacggcatga gctggatcag gcaggcacct ggaaagggcc tcgagtgggt tgcctctatc     960

acaagaagcg gcggcagaat ctactacccc gactctgtga aaggccggtt caccatctcc    1020

agagagaaca cccagaaaac actctatctc cagatgaact ctctgcgcgc cgaagataca    1080

gccgtctatt actgcaccct ggacggcaga gatggctggg ttgcatattg gggacaggga    1140

accctcgtga ccgtgtcctc tgcctctaca aagggcccta gcgtgttccc tctggctcct    1200

agcagcaagt ctaccagcgg aggaacagcc gctctgggct gtctggtcaa ggactacttt    1260

cccgagccag tgacagtgtc ctggaactct ggcgctctga catccggcgt gcacacattt    1320

ccagccgtgc tgcaaagctc cggcctgtac tctctgagca gcgtggtcac agtgccaagc    1380

tctagcctgg gcacccagac ctacatctgc aatgtgaacc acaagcctag caacaccaag    1440

gtcgacaaga gagtggaacc caagagctgc gacaagaccc acacctgtcc tccatgtcct    1500

gctccagaag ctgcaggcgg cccttccgtg tttctgttcc ctccaaagcc taaggacacc    1560

ctgatgatca gccggacacc tgaagtgacc tgcgtggtgg tggatgtgtc ccacgaggat    1620

cccgaagtga agttcaattg gtacgtggac ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag    1680

cctagagagg aacagtacaa cagcacctac agagtggtgt ctgtgctgac agtgctgcac    1740

caggactggc tgaacggcaa agagtacaag tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcctgct    1800

cctatcgaga aaaccatcag caaggccaag ggccagccta gggaacccca ggtttacacc    1860

ctgcctccat gcagggatga gctgaccaag aaccaggtgt ccctgtggtg cctggttaag    1920

ggcttctacc cctccgatat cgccgtggaa tgggagagca atggccagcc agagaacaac    1980

tacaagacaa cccctcctgt gctggactcc gacggctcat tcttcctgta cagcaagctg    2040

accgtggaca agagcagatg gcagcagggc aacgtgttca gctgcagcgt gatgcacgag    2100

gccctgcaca accactacac acagaagtcc ctgtctctga gccccggcaa a             2151

<210>  28

<211>  2139

<212>  DNA

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  RX3-0002-HC_k的全长核苷酸序列

<400>  28

atgaagcacc tgtggttctt tctgctgctg gtggccgctc ctagatgggt gctgtctgga      60

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg     120

tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc ggctactaca tgcactgggt gcgccaggct     180

ccaggccagg gactggaatg gatgggccgg atcaacccca atagcggcgg caccaactac     240

gcccagaaat tccagggcag agtgaccatg acccgggaca ccagcatcag caccgcctac     300

atggaactga gcggcctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgtgc ctctggctct     360

gtgcggcacc cttggggaca gggaacactc gtgaccgtgt ccagcggtgg aggcggttca     420

ggcggaggtg gcagcggcgg tggcgggagt cagcctgtgc tgacacagcc tccaagcgcc     480

tctggcacac ctggccagag agtgacaatc agctgcagcg gcagcagaag caacatcggc     540

ggcaacatcg tgtcctggta tcagcagttc cccggcaccg cccctagact gctgacctac     600

gccgacaacc agaggcctag cggcgtgccc gatagattca gcggctctaa gagcggcacc     660

agcgccagcc tggccatctc tggcctgcag tctgaggacg aggccgacta ctattgcgcc     720

gcctgggacg acagcctgaa cggcgtggtg tttggcggag gcaccaagct gacagtgctg     780

ggaggcggag gatctgaggt gcagcttgtt gaatcaggtg gcggacttgt gcagcctggc     840

ggaagcctca gacttagctg tgctgcttcc ggcgtgacct tcaactacta cggcatgagc     900

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ggcagaatct actaccccga ctctgtgaaa ggccggttca ccatctccag agagaacacc    1020

cagaaaacac tctatctcca gatgaactct ctgcgcgccg aagatacagc cgtctattac    1080

tgcaccctgg acggcagaga tggctgggtt gcatattggg gacagggaac cctcgtgacc    1140

gtgtcctctg cctctacaaa gggccctagc gtgttccctc tggctcctag cagcaagtct    1200

accagcggag gaacagccgc tctgggctgt ctggtcaagg actactttcc cgagccagtg    1260

acagtgtcct ggaactctgg cgctctgaca tccggcgtgc acacatttcc agccgtgctg    1320

caaagctccg gcctgtactc tctgagcagc gtggtcacag tgccaagctc tagcctgggc    1380

acccagacct acatctgcaa tgtgaaccac aagcctagca acaccaaggt cgacaagaga    1440

gtggaaccca agagctgcga caagacccac acctgtcctc catgtcctgc tccagaagct    1500

gcaggcggcc cttccgtgtt tctgttccct ccaaagccta aggacaccct gatgatcagc    1560

cggacacctg aagtgacctg cgtggtggtg gatgtgtccc acgaggatcc cgaagtgaag    1620

ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc tagagaggaa    1680

cagtacaaca gcacctacag agtggtgtct gtgctgacag tgctgcacca ggactggctg    1740

aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggccc tgcctgctcc tatcgagaaa    1800

accatcagca aggccaaggg ccagcctagg gaaccccagg tttacaccct gcctccatgc    1860

agggatgagc tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgtggtgcc tggttaaggg cttctacccc    1920

tccgatatcg ccgtggaatg ggagagcaat ggccagccag agaacaacta caagacaacc    1980

cctcctgtgc tggactccga cggctcattc ttcctgtaca gcaagctgac cgtggacaag    2040

agcagatggc agcagggcaa cgtgttcagc tgcagcgtga tgcacgaggc cctgcacaac    2100

cactacacac agaagtccct gtctctgagc cccggcaaa                           2139

<210>  29

<211>  718

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  TX3-0002-HC_k的全长氨基酸序列

<400>  29

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1               5                   10                  15

Val Leu Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

            20                  25                  30

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

        35                  40                  45

Phe Thr Thr Ala Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

    50                  55                  60

Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr

65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Thr

                85                  90                  95

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala

            100                 105                 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe

        115                 120                 125

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

    130                 135                 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met

145                 150                 155                 160

Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

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Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr

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Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser

        195                 200                 205

Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

    210                 215                 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

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Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln

                245                 250                 255

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val

            260                 265                 270

Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu

        275                 280                 285

Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr Gly Met

    290                 295                 300

Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser

305                 310                 315                 320

Ile Thr Arg Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly

                325                 330                 335

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr Leu Gln

            340                 345                 350

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Leu

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Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

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Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

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Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

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Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

            420                 425                 430

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

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Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

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Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr

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Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr

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Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe

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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

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Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

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Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

545                 550                 555                 560

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

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Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

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Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val

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Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

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Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

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Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

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Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

705                 710                 715

<210>  30

<211>  717

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  CX3-0002-HC_k的全长氨基酸序列

<400>  30

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1               5                   10                  15

Val Leu Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

            20                  25                  30

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala

        35                  40                  45

Phe Ser Asn Tyr Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

    50                  55                  60

Leu Glu Trp Met Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Val Thr Asn Tyr

65                  70                  75                  80

Asn Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr

                85                  90                  95

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

            100                 105                 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Glu Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln

        115                 120                 125

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp

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Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser

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Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp

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Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala

        195                 200                 205

Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

    210                 215                 220

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val

225                 230                 235                 240

Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Tyr Gly Tyr Pro Trp Thr Phe Gly

                245                 250                 255

Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln

            260                 265                 270

Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg

        275                 280                 285

Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr Gly Met Ser

    290                 295                 300

Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile

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Thr Arg Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg

                325                 330                 335

Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met

            340                 345                 350

Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Leu Asp

        355                 360                 365

Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

    370                 375                 380

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

385                 390                 395                 400

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

                405                 410                 415

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

            420                 425                 430

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

        435                 440                 445

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

    450                 455                 460

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

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Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

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Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

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Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

    530                 535                 540

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

545                 550                 555                 560

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

            580                 585                 590

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

        595                 600                 605

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys

    610                 615                 620

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys

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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

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Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

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<210>  31

<211>  713

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  RX3-0002-HC_k的全长氨基酸序列

<400>  31

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1               5                   10                  15

Val Leu Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

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Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

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Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

    50                  55                  60

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr

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Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile

                85                  90                  95

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala

            100                 105                 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Ser Val Arg His Pro Trp Gly Gln Gly

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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala

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Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg

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Ser Asn Ile Gly Gly Asn Ile Val Ser Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly

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Thr Ala Pro Arg Leu Leu Thr Tyr Ala Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly

        195                 200                 205

Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu

    210                 215                 220

Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala

225                 230                 235                 240

Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys

                245                 250                 255

Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser

            260                 265                 270

Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala

        275                 280                 285

Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln

    290                 295                 300

Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Thr Arg Ser Gly

305                 310                 315                 320

Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser

                325                 330                 335

Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg

            340                 345                 350

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly

        355                 360                 365

Trp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

    370                 375                 380

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

385                 390                 395                 400

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

                405                 410                 415

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

            420                 425                 430

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

        435                 440                 445

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr

    450                 455                 460

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg

465                 470                 475                 480

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

                485                 490                 495

Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

            500                 505                 510

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

        515                 520                 525

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

    530                 535                 540

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

545                 550                 555                 560

Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

                565                 570                 575

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

            580                 585                 590

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

        595                 600                 605

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu

    610                 615                 620

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

625                 630                 635                 640

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

                645                 650                 655

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

            660                 665                 670

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

        675                 680                 685

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

    690                 695                 700

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

705                 710

<210>  32

<211>  8

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085重链CDR1的氨基酸序列

<400>  32

Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr Gly

1               5

<210>  33

<211>  8

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085重链CDR2的氨基酸序列

<400>  33

Ile Thr Arg Ser Gly Gly Arg Ile

1               5

<210>  34

<211>  11

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085重链CDR3的氨基酸序列

<400>  34

Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr

1               5                   10

<210>  35

<211>  8

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085轻链CDR1的氨基酸序列

<400>  35

Thr Gly Asn Ile Gly Ser Asn Tyr

1               5

<210>  36

<211>  3

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085轻链CDR2的氨基酸序列

<400>  36

Arg Asp Asp

1

<210>  37

<211>  8

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7085轻链CDR3的氨基酸序列

<400>  37

Gln Ser Tyr Ser Ser Gly Phe Ile

1               5

<210>  38

<211>  5

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  肽接头

<400>  38

Gly Gly Gly Gly Ser

1               5

<210>  39

<211>  240

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7097的氨基酸序列

<400>  39

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr

            20                  25                  30

Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ala Ser Ile Thr Arg Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

            100                 105                 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

        115                 120                 125

Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser

    130                 135                 140

Gly Val Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Thr Gly

145                 150                 155                 160

Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr

                165                 170                 175

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val

            180                 185                 190

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala

        195                 200                 205

Ile Thr Gly Phe Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser

    210                 215                 220

Tyr Ser Ser Gly Phe Ile Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

225                 230                 235                 240

<210>  40

<211>  8

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7093重链CDR1的氨基酸序列

<400>  40

Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr Gly

1               5

<210>  41

<211>  8

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7093重链CDR2的氨基酸序列

<400>  41

Ile Thr Ser Ser Gly Gly Arg Ile

1               5

<210>  42

<211>  11

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7093重链CDR3的氨基酸序列

<400>  42

Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr

1               5                   10

<210>  43

<211>  8

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7093轻链CDR1的氨基酸序列

<400>  43

Thr Gly Asn Ile Gly Ser Asn Tyr

1               5

<210>  44

<211>  3

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7093轻链CDR2的氨基酸序列

<400>  44

Arg Asn Asp

1

<210>  45

<211>  8

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7093轻链CDR3的氨基酸序列

<400>  45

Gln Ser Tyr Ser Ser Gly Phe Ile

1               5

<210>  46

<211>  216

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7093-Fab的氨基酸序列

<400>  46

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr

            20                  25                  30

Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ala Ser Ile Thr Ser Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

            100                 105                 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

        115                 120                 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

    130                 135                 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145                 150                 155                 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

                165                 170                 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

            180                 185                 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

        195                 200                 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val

    210                 215

<210>  47

<211>  215

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7093-LC的氨基酸序列

<400>  47

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys

1               5                   10                  15

Thr Val Thr Ile Ser Cys Lys Arg Asn Thr Gly Asn Ile Gly Ser Asn

            20                  25                  30

Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln His Glu Gly Ser Ser Pro Thr Thr Ile

        35                  40                  45

Ile Tyr Arg Asn Asp Lys Arg Pro Asp Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Ile Asp Arg Ser Ser Lys Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Asn

65                  70                  75                  80

Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Ser Tyr Ser Ser

                85                  90                  95

Gly Phe Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro

            100                 105                 110

Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu

        115                 120                 125

Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro

    130                 135                 140

Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala

145                 150                 155                 160

Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala

                165                 170                 175

Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg

            180                 185                 190

Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr

        195                 200                 205

Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

    210                 215

<210>  48

<211>  242

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7098的氨基酸序列

<400>  48

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr

            20                  25                  30

Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ala Ser Ile Thr Ser Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp Gly Cys Gly Thr

            100                 105                 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

        115                 120                 125

Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser

    130                 135                 140

Glu Ser Pro Gly Lys Thr Val Thr Ile Ser Cys Lys Arg Asn Thr Gly

145                 150                 155                 160

Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln His Glu Gly Ser

                165                 170                 175

Cys Pro Thr Thr Ile Ile Tyr Arg Asn Asp Lys Arg Pro Asp Gly Val

            180                 185                 190

Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Arg Ser Ser Lys Ser Ala Ser

        195                 200                 205

Leu Thr Ile Ser Asn Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys

    210                 215                 220

Gln Ser Tyr Ser Ser Gly Phe Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr

225                 230                 235                 240

Val Leu

<210>  49

<211>  242

<212>  PRT

<213>  人工的(Artificial)

<220>

<223>  C3E-7099的氨基酸序列

<400>  49

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Tyr Tyr

            20                  25                  30

Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ala Ser Ile Thr Ser Ser Gly Gly Arg Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Thr Gln Lys Thr Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Thr Leu Asp Gly Arg Asp Gly Trp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

            100                 105                 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

        115                 120                 125

Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser

    130                 135                 140

Glu Ser Pro Gly Lys Thr Val Thr Ile Ser Cys Lys Arg Asn Thr Gly

145                 150                 155                 160

Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln His Glu Gly Ser

                165                 170                 175

Ser Pro Thr Thr Ile Ile Tyr Arg Asn Asp Lys Arg Pro Asp Gly Val

            180                 185                 190

Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Arg Ser Ser Lys Ser Ala Ser

        195                 200                 205

Leu Thr Ile Ser Asn Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys

    210                 215                 220

Gln Ser Tyr Ser Ser Gly Phe Ile Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Thr

225                 230                 235                 240

Val Leu