尼可地尔的合成方法、注射用尼可地尔及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术，尤其涉及一种尼可地尔的合成方法、注射用尼可地尔及其制备方法。

背景技术

尼可地尔，化学名为N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，分子式为C

目前，尼可地尔通常使用N-(2-羟乙基)烟酰胺通过硝化反应制得，具体化学反应式如下：

上述硝化反应一般使用发烟硝酸或浓硫酸/硝酸混合酸，该方法存在局限性，一方面反应过程会产生大量热，如果控制不好温度会快速升高，甚至引发爆炸的风险，特别是在工业上大规模生产时，风险将更加难以控制；另一方面为了保证反应正常进行，需要使用过量的硝酸，由此会造成尼可地尔或其中间体被氧化或将反应转向形成其他硝基衍生物，因此反应收率普遍不高，杂质含量较高；此外，为了将尼可地尔从反应液中分离出来，需要使用大量氨水中和过量的硝酸或浓硫酸，由此产生了大量高污染废水。

中国专利CN103370301公开了由N-(2-羟基乙基)烟酰胺应用在乙酸酐的存在下用硝酸硝化来合成尼可地尔的方法，该方法解决了应用发烟硝酸或硝酸/浓硫酸作为硝化剂涉及的安全性问题，但该方法在合成过程中由于反应体系中采用水作为溶剂且反应过程中需要达到一定的温度才能进行，而尼可地尔为硝烟酯类化合物，具有硝酸酯基，在水溶液或加热条件下极不稳定，易发生降解，在尼可地尔制备过程中，溶剂含水量和升温均会导致杂质产生，因此该方法会导致生成的尼可地尔发生降解或发生聚合(升温会导致尼可地尔发生聚合，产生杂质尼可地尔聚合物)，进而影响尼克地尔的收率。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种尼可地尔的合成方法、注射用尼可地尔及其制备方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

一种尼可地尔的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

取硝酸钾和少量浓硝酸加至丙酮中溶解，降温至10℃以下，维持10℃以下加入醋酸酐溶解，得体系I；

取N-(2-羟基乙基)烟酸胺加至丙酮中，降温至10℃以下，维持10℃以下缓慢滴加温度为10℃以下的体系I，滴毕，维持10℃以下进行保温反应，反应过程中析出产物尼可地尔，反应结束后，调节pH，过滤，滤饼经少量丙酮洗涤，干燥，所得尼可地尔粗品经精制后，即得所述尼可地尔。

进一步的，N-(2-羟基乙基)烟酸胺与硝酸钾及浓硝酸中的硝酸三者之间的摩尔比为1:2～2.5:0.2～0.3。

进一步的，N-(2-羟基乙基)烟酸胺与醋酸酐的摩尔比为1:1.2～1.5。

进一步的，N-(2-羟基乙基)烟酸胺与反应过程中总的丙酮用量的重量体积比为1g:8～10mL。

进一步的，浓硝酸的浓度≥8mol/L。

进一步的，保温反应的时间为3～4h；反应结束后，pH调节至6.8～7.2。

进一步的，所述精制是取尼可地尔粗品加至温度为10～20℃的乙醇中溶解，加入乙酸调节pH值，加入活性炭，维持10～20℃脱色，降温至5℃以下滴加丙酮至无固体析出，过滤，少量乙醇洗涤，干燥，即得所述尼可地尔。

进一步的，所述精制过程中，尼可地尔粗品与乙醇的重量体积比为1g：4～5mL；加入乙酸调节pH值至5.4～5.6；。

一种注射用尼可地尔，制成注射用尼可地尔的原料包括：上述合成方法合成的尼可地尔1重量份、赋形剂1.3～1.7重量份和pH调节剂枸橼酸钠。

一种注射用尼可地尔的制备方法，所述制备方法是取注射用水加入赋形剂溶解后，再加入枸橼酸钠调节pH值至6.8～7.2，然后降温至5℃以下，分批加入尼可地尔溶解，定容，再经预冻、一次干燥、解析干燥，即得所述注射用尼可地尔；

其中，预冻的步骤包括：

Y1、在60min内自2℃降温至-40℃，维持-40℃进行第一阶段预冻180min；

Y2、在60min内自-40℃升温至-1℃，维持-1℃进行第二阶段预冻240min；

Y3、在60min内自-1℃降温至-40℃，维持-40℃进行第三阶段预冻60min；

Y4、在60min内自-40℃升温至-1℃，维持-1℃进行第四阶段预冻240min；

Y5、在240min内自-1℃降温至-12℃，维持-12℃进行第五阶段预冻1min；

Y6、在60min内自-12℃降温至-45℃，维持-45℃进行第六阶段预冻240min；

一次干燥是在120min内自-45℃升温至0℃，并使系统真空度达到0.15mbar，维持0℃、0.15mbar进行一次干燥900min；

解析干燥是在60min内自0℃升温至30℃，并使系统真空度达到0.05mbar，维持30℃、0.05mbar进行解析干燥900min。

本发明的尼可地尔的合成方法、注射用尼可地尔及其制备方法的有益效果为：

本发明在反应过程中以丙酮作为溶剂，并采用硝酸钾和少量浓硝酸作为硝化剂，醋酸酐作为脱水剂，能够有效减少反应体系中的含水量，从而抑制产物尼可地尔发生水解，进而提高尼可地尔的产品收率；

在反应过程中，整体反应温度始终维持在10℃以内，能够有效防止温度升高导致的产物降解或聚合产生杂质，有利于提高产品收率和纯度；

本发明以丙酮作为溶剂，并采用硝酸钾和少量浓硝酸作为硝化剂，醋酸酐作为脱水剂，能够防止局部反应过快，进而防止反应过程中局部快速升温导致的温度无法控制，整体反应易于控制，利于维持反应温度，从而保障生产安全、避免尼可地尔聚合或降解；

本发明以丙酮作为溶剂，能够使生成的尼可地尔可直接析出，减少反应体系中的产物含量，有利于反应正向进行，从而提高产品收率；

本发明的反应体系，能够直接析出产物尼可地尔，简化了后处理过程和人工操作，有效提高生产效率；

本发明采用的反应体系，即能够保证酯化反应正向进行，又能够防止温度升高/体系含水导致的产物降解或聚合产生杂质，有利于提高产品收率和纯度；

本发明的尼可地尔粗品采用特定温度下经乙醇溶解后，加入乙酸调节至特定pH值，再利用丙酮进行挤出，能够有效防止现有技术采用的高温溶解低温析出导致的尼可地尔降解/聚合，提高尼可地尔回收率；

本发明通过在精制过程中加入适量乙酸调节特定的pH值也能够进一步抑制精制过程中尼可地尔发生水解，进而提高产品收率和纯度。

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

实施例1一种尼可地尔的合成方法

本实施例为一种尼可地尔的合成方法，包括以下具体步骤：

1)取22.24g(0.22mol)硝酸钾和181.15mL浓度为8mol/L浓硝酸(0.023mol)加至50mL丙酮中溶解，降温至5℃，维持5℃加入13.27g(0.13mol)醋酸酐溶解，得体系I；

2)取16.62g(0.1mol)N-(2-羟基乙基)烟酸胺加至90mL丙酮中，降温至5℃，维持5℃缓慢滴加温度为5℃的体系I(滴加时长为30min)，滴毕，维持5℃进行保温反应3.5h，反应过程中析出产物尼可地尔，反应结束后，调节pH至7.0，过滤，滤饼经少量丙酮洗涤，干燥，得20.46g尼可地尔粗品，收率96.89％，纯度98.62％。

3)取20g尼可地尔粗品加至90mL温度为15℃乙醇中溶解，加入乙酸调节pH值至5.5，加入0.2g活性炭，维持15℃脱色30min，过滤，滤液降温至5℃滴加丙酮至无固体析出，过滤，少量乙醇洗涤，干燥，得19.53g尼可地尔，标记为N1，回收率97.65％(实际回收率98.98％)，纯度99.96％。

尼可地尔总收率为94.61％。

其中，实际回收率(％)＝精制所得尼可地尔的重量×尼克地尔的纯度÷(精制所用尼可地尔粗品的重量×尼可地尔粗品的纯度)×100％

实施例2～5尼可地尔的合成方法

实施例2～5分别为一种尼可地尔的合成方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于工艺参数的不同，具体详见表1：

表1实施例2～5中各项工艺参数一览表

实施例2～5其它部分的工艺参数及步骤，与实施例1相同。

实施例6一种注射用尼可地尔的制备方法

本实施例利用实施例1中制备的尼可地尔N1制备一种注射用尼可地尔，具体制备过程包括依次进行的以下步骤：

取2400mL注射用水，加入18g甘露醇搅拌溶解后，再加入枸橼酸钠调节pH值至7.0，然后降温至3℃，10批加入12g尼可地尔N1，维持3℃搅拌至尼可地尔完全溶解，不加注射用水至全量(本实施例中为3009mL)，无菌微孔滤膜过滤2～3次(本实施例过滤2次)，分装至1000支西林瓶中，放入设定为2℃的冻干箱中，经预冻、一次干燥、解析干燥，制得注射用尼可地尔(药品规格为12mg/支)，标记为Z1。

其中，预冻的步骤包括：

Y1、在60min内自2℃降温至-40℃，维持-40℃进行第一阶段预冻180min；

Y2、在60min内自-40℃升温至-1℃，维持-1℃进行第二阶段预冻240min；

Y3、在60min内自-1℃降温至-40℃，维持-40℃进行第三阶段预冻60min；

Y4、在60min内自-40℃升温至-1℃，维持-1℃进行第四阶段预冻240min；

Y5、在240min内自-1℃降温至-12℃，维持-12℃进行第五阶段预冻1min；

Y6、在60min内自-12℃降温至-45℃，维持-45℃进行第六阶段预冻240min，完成第六阶段预冻；

预冻结束后进行一次干燥；

一次干燥是在120min内自-45℃升温至0℃，并使系统真空度达到0.15mbar，维持0℃、0.15mbar进行一次干燥900min，完成一次干燥；

一次干燥结束后进行解析干燥；

解析干燥是在60min内自0℃升温至30℃，并使系统真空度达到0.05mbar，维持30℃、0.05mbar进行解析干燥900min，完成解析干燥；

解析干燥结束后即完成冻干步骤。

实施例7～10注射用尼可地尔的合成方法

实施例7～10分别使用实施例2～5制备的尼可地尔N2～N5制备注射用尼可地尔，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于工艺参数的不同，具体详见表2：

表2实施例7～10中各项工艺参数一览表

实施例7～10其它部分的内容，与实施例6相同。

实验例1

对比例1～8为实施例1中制备尼可地尔的对比试验，区别仅在于：

对比例1中采用0.243mol浓度为8mol/L浓硝酸(1913.93mL)代替硝酸钾和浓硝酸的硝化试剂体系，整个反应体系不加入硝酸钾时，步骤2)中得19.32g尼克地尔粗品，收率91.49％、纯度90.27％；步骤3)中取15g尼克地尔粗品进行精制，其它投料比例和参数与实施例1相同，得12.89g尼可地尔，标记为DZ1，收率85.93％、纯度99.91％、实际回收率95.11％、总收率78.62％。可以看出，仅采用浓硝酸作为硝化试剂，而不采用硝酸钾时，反应收率明显降低，杂质含量明显升高，这可能是由于浓硝酸中含有相对较多的水，从而使得产物尼可地尔与水的接触面积增加，导致产物尼可地尔发生降解。

对比例2中采用0.243mol硝酸钾代替硝酸钾和浓硝酸的硝化试剂体系，整个反应体系不加入浓硝酸时，反应进行极为缓慢，反应时间过长不利于工业化生产，步骤2)中整个反应进行100h后整个反应体系仍未反应完成，直接进行处理，得18.71g尼克地尔粗品，收率88.60％、纯度98.12％；步骤3)中取15g尼克地尔粗品进行精制，其它投料比例和参数与实施例1相同，得14.52g尼可地尔，标记为DZ2，收率96.80％、纯度99.96％、实际回收率98.62％、总收率85.77％。可以看出，仅采用硝酸钾作为硝化试剂，而不采用浓硝酸时，反应进行极为缓慢，且无法彻底进行反应，不利于工业化生产。

对比例3中整个反应过程中温度均控制在15℃(即步骤1)～步骤2)中的温度均控制为15℃)，步骤2)中得18.95g尼克地尔粗品，收率89.74％、纯度92.14％；步骤3)中取15g尼克地尔粗品进行精制，其它投料比例和参数与实施例1相同，得13.58g尼可地尔，标记为DZ3，收率90.53％、纯度99.93％、实际回收率98.19％、总收率81.24％。可以看出，仅将升高温度至15℃，反应的收率就出现明显降低，杂质含量明显升高，这可能是由于温度升高导致产物尼可地尔发生部分降解或聚合。

对比例4中采用0.15mol硝酸钾，不增加浓硝酸用量，步骤2)中，无法彻底反应完全，得15.07g尼克地尔粗品，收率71.36％、纯度97.94％；步骤3)中取15g尼克地尔粗品进行精制，其它投料比例和参数与实施例1相同，得14.53g尼可地尔，标记为DZ4，收率96.87％、纯度99.93％、实际回收率98.84％、总收率69.13％。可以看出，减少硝酸钾用量，不增加浓硝酸用量时，无法彻底反应完全，反应物未得到充分利用，不利于工业化生产。

对比例5中采用0.015mol浓硝酸，不增加硝酸钾用量，步骤2)中，反应进行缓慢，无法彻底反应完全，反应50h后，得18.96g尼克地尔粗品，收率89.79％、纯度97.96％；步骤3)中取15g尼克地尔粗品进行精制，其它投料比例和参数与实施例1相同，得14.44g尼可地尔，标记为DZ5，收率96.27％、纯度99.95％、实际回收率98.22％、总收率86.43％。可以看出，减少浓硝酸用量，不增加浓硝酸用量时，无法彻底反应完全，反应物未得到充分利用，且反应进行缓慢，不利于工业化生产。

对比例6中采用乙腈代替丙酮作为溶剂，步骤2)中，硝酸钾不溶于乙腈，不利于反应进行，其它反应条件不变，整个反应过程无法良好，且产物尼可地尔无法析出，反应50h后，需加水溶解硝酸钾及析出尼可地尔，浓缩除去乙腈，调节pH值至7.0，析晶，得6.72g尼克地尔粗品，收率31.82％、纯度90.27％；步骤3)中取5g尼克地尔粗品进行精制，其它投料比例和参数与实施例1相同，得4.32g尼可地尔，标记为DZ6，收率86.40％、纯度99.94％、实际回收率95.66％、总收率27.49％。可以看出，由于溶解性的问题，采用其它有机溶剂代替丙酮后，硝酸钾无法溶解，整体反应无法良好进行，且由于尼可地尔溶于有机溶剂，无法直接析出，后处理过程中需要引入水，进一步导致产物尼可地尔降解。

对比例7中精制过程采用乙醇溶解、脱色、加入丙酮析晶，整个过程中不加入乙酸调节pH值，步骤2)中得20.52g尼克地尔粗品，收率31.82％、纯度98.60％；步骤3)中取5g尼克地尔粗品进行精制，其它投料比例和参数与实施例1相同，得4.39g尼可地尔，标记为DZ7，收率87.80％、纯度99.77％、实际回收率88.84％、总收率85.32％。可以看出，在精制过程中，不加入乙酸调节pH值会导致尼可地尔实际回收率有所降低，且纯度也有所降低。

对比例8中精制过程采用盐酸代替乙酸调节pH值，且采用对比例7中制备的尼可地尔粗品作为原料取5g进行精制，，其它投料比例和参数与实施例1相同，得4.51g尼可地尔，标记为DZ8，收率90.20％、纯度99.85％、实际回收率91.34％、总收率87.65％。可以看出，在精制过程中，以盐酸代替乙酸调节pH值依然会导致尼可地尔实际回收率有所降低，且纯度也有所降低。

从对比例1～8可以看出，本发明的制备工艺更有助于制备尼可地尔。

显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。