一种酶催化合成手性亚砜化合物的方法
文献发布时间：2023-06-19 09:30:39
技术领域
本发明涉及一种化合的物合成方法，特别是一种酶催化合成手性亚砜化合物的方法。
背景技术
关于手性亚砜合成的重要性，许多文献集中在光学活性亚砜的合成上。该方法学主要涵盖通过化学或酶促动力学拆分和前体亲核取代的方式进行催化不对称亚砜氧化。与在Michael加成反应和Diels-Alder反应中与非外消旋亚砜有关的化学方法相比，酶催化法更为有效。由于它们是环境友好的，并且能够表现出高的立体选择性和区域选择性，以及提供更温和的反应条件，因此具有吸引力。
作为含硫的模型底物，苯烷基硫化物可以通过BV单加氧酶(BVMOs)转化为相应的亚砜和砜，并且该底物已广泛用于BVMOs研究。例如，BVMOAFL21011，BVMOFL61911和BVMO0412对底物表现出较强的活性，但它们最喜欢的催化途径却不同。更详细地，BVMOAFL210倾向于将产生的亚砜进一步氧化成相应的砜，而BVMO4倾向于未取代的芳基硫化物。另外，它能够转化在对位(甲基和氟)或间位(氯)含有小的取代基的底物。
亚砜转化成砜的步骤不易控制。
制备手性β-羰基亚砜的主要途径是亚砜阴离子和醚的缩合。当被氯过氧化物酶(CPO)催化时，β-羰基硫醚(R
催化过程中，CPO易被氧化而失活。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的酶催化合成手性亚砜化合物的方法，该方法可以提高亚砜化合物转化率，产率和纯度，且不受底物取代基团空间位阻和电子效应影响，扩大底物范围。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种酶催化合成手性亚砜化合物的方法，其特点是：该方法以南极假丝酵母脂肪酶B进行酶催化生产亚砜；合成反应以乙酸乙酯为溶剂，以官能化的硫化物和过氧化氢或尿素过氧化氢为氧化物为原料合成得到亚砜化合物。
本发明所述的一种酶催化合成手性亚砜化合物的方法，其特征在于，其步骤如下：
(1)硫化物的合成：将去离子水、碳酸钾、官能化的苯酚和碘乙烷添加到装有磁力搅拌器的微波瓶中，每100mL离子水中加入碳酸钾1.1－1.3eq、官能化的苯酚18－22g、碘乙烷按1.4－1.6eq；微波实验在135℃－145℃的温度下进行；前5－6分钟后，通过薄层色谱在紫外下监控反应或用碘染色；当产物中仍有原料时，则将反应再保留5－10分钟；用水和二乙醚Et
(2)苄乙基硫化物的合成：将去离子水、氢氧化钠、苄硫醇碘乙烷在室温下混合搅拌24小时，每100mL去离子水中加入氢氧化钠1.1－1.3eq、苄硫醇18－22g、碘乙烷2.8－3.2eq；然后在UV灯下通过TLC检查反应；萃取和旋转蒸发步骤与上述硫化物相同；
(3)亚砜化合物的合成：将乙酸乙酯EtOAc，官能化的硫化物，CALB和过氧化物按顺序加入到圆底烧瓶中，每300mL乙酸乙酯EtOAc中加入45－55g官能化的硫化物和1.0－1.2eq过氧化物，CALB适量；摇动实验在36－38℃下进行了几天；在TLC检查之后，将产物通过硅藻土过滤，硅藻土事先用EtOAc润湿；过氧化物为30％的过氧化氢H
在分离漏斗中，加入适量的作为还原剂的10％硫代硫酸钠Na
本发明中，官能化的硫酚亲核取代(S
苄硫酚亲核取代(S
以南极假丝酵母脂肪酶B(CALB)催化合成亚砜路线：
R取代基见表下：
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来实现进一步实现。以上所述的一种酶催化合成手性亚砜化合物的方法，其进一步优选的技术方案是：
1、步骤(3)中，蒸发后，将产物放置五分钟后，产物核磁，当图谱显示原料时，则需快速色谱柱进行分离，梯度洗脱系为正己烷：乙酸乙酯＝3：1至2.5。
2、步骤(1)硫化物的合成中：将100mL去离子水，1.2eq碳酸钾，200g官能化的苯酚和1.5eq碘乙烷按特定顺序添加到装有小型磁力搅拌器的10mL微波小瓶中；微波实验在140℃的温度下进行；前5分钟后，通过薄层色谱在紫外下监控反应或用碘染色；如果产物中仍然有一些原料，则将反应再保留5分钟；用水和二乙醚Et
3、步骤(2)苄乙基硫化物的合成中：将100mL去离子水，1.2eq当量的氢氧化钠，20g苄硫醇和3eq的碘乙烷在室温下搅拌24小时；然后在UV灯下通过TLC检查反应；萃取和旋转蒸发步骤与上述硫化物完全相同。转化率为85.1％。
4、步骤(3)亚砜化合物的合成中：将300mL乙酸乙酯EtOAc，5g官能化的硫化物，20w/w％CALB和1.1eq过氧化物按顺序加入到5mL圆底烧瓶中；摇动实验在37℃下进行了几天；在TLC检查之后，将产物通过硅藻土过滤，硅藻土事先用EtOAc润湿；
在分离漏斗中，加入作为还原剂的120mL 10％硫代硫酸钠Na
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明方法采用脂肪酶CALB介导的亚砜氧化提供了温和的反应条件，较低的毒性和绿色氧化剂，从而确保该方法具有成本效益和环境友好性。此外，即使位阻高并且苯环连接在给电子基团上，提高了产率和转化率。最显著的一点是，没有副产品。体现在：
(1)以简洁高效的微波方式合成底物，转化率100％无需纯化，大大缩短了合成亚砜的时间。
(2)以南极假丝酵母脂肪酶B(CALB)生产亚砜。CALB是一种来自南极假丝酵母的酶，它具有很强的手性选择性和立体选择性，并且底物范围广。反应转化率，产率和外消旋度较为理想。
(3)本发明采用乙酸乙酯(EtOAc)为溶剂，优选30％过氧化氢(H
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，一种酶催化合成手性亚砜化合物的方法，其步骤如下：
一、硫化物的合成
将1mL去离子水，1.2eq碳酸钾(K
二、苄乙基硫化物的合成
将1mL去离子水，1.2eq当量的氢氧化钠，200mg苄硫醇和3eq的碘乙烷在室温(RT)下搅拌24小时。然后在UV灯下通过TLC检查反应。萃取和旋转蒸发步骤与上述硫化物完全相同。
三、亚砜化合物的合成
将3mL乙酸乙酯EtOAc，50mg官能化的硫化物，20w/w％CALB和1.1eq过氧化物按顺序加入到5mL圆底烧瓶中。摇动实验在37℃下进行了几天。在TLC检查之后，将产物通过硅藻土过滤，硅藻土事先用EtOAc润湿。在分离漏斗中，加入作为还原剂的1.2mL 10％硫代硫酸钠Na
以下是按上述方法制得的亚砜化合物的核磁共振(NMR)数据及产率和转化率：
1、亚砜化合物6a(Y＝75.8％,Conv＝99.9％)
2、亚砜化合物6b(Y＝67.3％,Conv＝77.6％)
3、亚砜化合物6c(Y＝82.2％,Conv＝89.7％)
4、亚砜化合物6d(Y＝65.3％,Conv＝67.6％)
5、亚砜化合物6e(Y＝63.2％,Conv＝89.7％)
6、亚砜化合物6f(Y＝85.2％,Conv＝99.9％)
7、亚砜化合物6g(Y＝68.3％,Conv＝89.7％)
8、亚砜化合物6h(Y＝57.8％,Conv＝55.8％)
9、亚砜化合物6i(Y＝78.6％,Conv＝80.0％)
10、亚砜化合物6j(Y＝82.7％,Conv＝97.6％)
11、亚砜化合物6k(Y＝76.5％,Conv＝99.9％)
不同底物按上述方法制得的产率和转化率见下表：
以上数据说明，较邻位取代，对位取代的产率较高，空间位阻影响产率；官能团为吸电子基时产率更高。
不同官能团取代下的亚砜的产率和转化率见下表：
以上数据说明，空间位阻和取代基位置影响亚砜的产率和转化率：总体而言，取代基为吸电子基团产率和转化率更高。
不同烷基链长和手性硫位置下的亚砜产率和转化率见下表：
以上数据说明，亚砜中手性硫的位置影响转化率：手性硫原子距离苯环越远转化率越高。