一种胺基喹唑啉酮衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种胺基喹唑啉酮衍生物的制备方法。

背景技术

喹唑啉酮及其衍生物是许多替尼类天然药物的核心结构，也是中药常山碱的基本结构单元，主要存在于常山、大青叶等中药中，具有重要的生物活性，对表皮生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点有抑制活性，发挥抗癌、抗病毒等多种药理作用。

由于此类药物具有优异的药理活性，因此以喹唑啉酮母核为基础的衍生物研究成为热点，特别是对4-喹唑啉酮类衍生物的结构合成和修饰建立简单、高效的合成喹唑啉酮衍生物的方法，目前报道的喹唑啉酮类化合物的合成方法主要有以下几种：

以邻氨基苯甲酸(化合物A)在醋酸酐或三乙氧基乙醚条件下，先合成类似于靛红酸酐(化合物B)的中间体，该中间体再与胺在乙酸条件下合成甲基喹唑啉酮(化合物C)，进而对甲基喹唑啉酮修饰得到目标产物(J MED CHEM,2016,59(10):5011-5021.)；

以邻氨基苯甲酰胺衍生物(化合物D)在三氟甲磺酸铜及配体的条件下环合生成目标产物(ORG BIOMOL CHEM,2017,15(34):7140-7146.)；

以邻氨基苯甲酰胺(化合物E)与醛(化合物F)反应生成喹唑啉酮(化合物G)，喹唑啉酮再与溴化物(化合物H)发生N-烷基化反应得到目标产物(BIOORG MED CHEM LETT,2017,27(15):3529-3533.；EUR J MED CHEM,2021,212:112996.)；

以邻氨基苯甲酰胺(化合物E)与胺(化合物I)反应生成喹唑啉酮(化合物K)，喹唑啉酮再衍生化反应得到目标产物(ChemistrySelect,2017,2(17):4963-4968.)；

以邻氨基苯甲酰胺(化合物E)与丙酮酸(化合物J)反应生化合物K，化合物K再在碱性条件下关环得到喹唑啉酮(Molecules,2023,28(10):4240.)；

此外还有采用邻氨基苯甲酸胺(化合物E)与羧酸反应(化合物L)(EUR J MEDCHEM,2021,212:112996.,2023:101597.)、与醇(化合物M)(Organometallics,2021,40(6):725-734.)反应构建喹唑啉酮。

而此类反应虽然能简单高效合成喹唑酮类化合物，底物适用范围广，但是还存在邻氨基苯甲酸是第一类易制毒化学品、底物合成困难、合成需要贵金属催化等问题。

发明内容

本发明实施例的目的在于提供一种胺基喹唑啉酮衍生物的制备方法，旨在解决上述背景技术中提出的问题。

本发明实施例是这样实现的，一种胺基喹唑啉酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：在铜盐及碱催化下，将氰氨、邻卤苯甲酰胺进行反应，得到胺基喹唑啉酮类衍生物，反应式如下：

优选地，所述氰氨为氰氨化钙(石灰氮)、氰氨化锂、氰胺化钠、氰胺化钾、单氰胺、双氰胺中的一种。

优选地，所述氰氨为氰氨化钙或单氰胺。

优选地，所述邻卤苯甲酰胺中的L基为氟、氯、溴、碘、氨基中的一种，X基为氧或硫。

优选地，所述L基为氯、溴或碘。

优选地，所述邻卤苯甲酰胺和胺基喹唑啉酮类衍生物中的R

优选地，所述氰氨与邻卤苯甲酰胺的摩尔比为1:0.9～3.0，铜盐与邻卤苯甲酰胺的摩尔比为1:0.05～0.5，碱与邻卤苯甲酰胺的摩尔比为1:0.5～3.5。

优选地，所述氰氨与邻卤苯甲酰胺的摩尔比为1:1.0～20，铜盐与邻卤苯甲酰胺的摩尔比为1:0.05～0.5，碱与邻卤苯甲酰胺的摩尔比为1:1.5～3.0。

优选地，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、苯、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇、聚乙二醇(PEG-200～600)中的一种或多种；

所述铜盐包括但不仅限于氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、碱式碳酸铜、碳酸铜、醋酸铜、甲酸铜、苯甲酸铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜中的一种或多种；

所述碱包括但不仅限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU中的一种或多种。

优选地，所述反应温度为60～140℃，反应时间为1～24h。

优选地，所述反应温度为80～130℃，反应时间为4～12h。

优选地，所述反应在空气或惰性气氛下进行，所述惰性气氛为氮气气氛或氩气气氛。

优选地，所述氰氨为氰氨化钙、氰氨化锂、氰胺化钠、氰胺化钾中的一种，加入水做助催化剂，水与邻卤苯甲酰胺的摩尔比为1:0.5～3。

优选地，所述反应结束后，将反应液采用乙酸乙酯进行萃取，利用有机相水洗多次并使用无水硫酸镁干燥，最后有机相浓缩得到胺基喹唑啉酮衍生物。

优选地，所述浓缩采用常压蒸馏、减压蒸馏、旋转蒸发中的一种。

优选地，也可以利用柱层析纯化进行后处理，所述柱层析以200～300目硅胶为分离树脂，洗脱剂选择石油醚、正己烷、二氯甲烷、水、乙腈、甲醇、乙酸乙酯中的至少一种。

优选地，所述喹唑啉酮类衍生物结构式如下所示：

本发明实施例提供的一种胺基喹唑啉酮衍生物的制备方法，铜盐催化剂通过配合方式引入到邻卤苯甲酰胺中促进碳氮键的形成，并在碱的作用下脱离得到喹唑啉酮衍生物，原料、催化剂更易得，可有效降低生产成本、提高收率和化学选择性，可以便捷地应用于制备各喹唑啉酮衍生物。

附图说明

图1为本发明实施例1提供的化合物5a的核磁1H NMR谱图；

图2为本发明实施例1制备的化合物5a的核磁13C NMR碳谱图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

以下结合具体实施例对本发明的具体实现进行详细描述。

实施例1

一种胺基喹唑啉酮衍生物(化合物5a)的制备方法，其结构和制备方法如下：

方法一：

具体步骤为：称取单氰胺(1.5mmol，63mg)，叔丁醇钾(2mmol，224mg)，邻溴苯甲酰苯胺(1mmol，275mg)，碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL圆底烧瓶中，加入磁子，塞好橡胶塞，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向烧瓶中加入DMSO(2mL)，将其移入110℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜，用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将烧瓶冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝1:1进行柱层析纯化后，得纯品2-氨基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率83.2％。

方法二：

具体步骤为：称取石灰氮(1.8mmol，148mg)，叔丁醇钾(2mmol，224mg)，邻溴苯甲酰苯胺(1mmol，275mg)，碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL圆底烧瓶中，加入磁子，塞好橡胶塞，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向烧瓶中加入DMSO(2mL)，加入水(3.6mmol，65mg)，将其移入110℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜，用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将烧瓶冷却至室温。向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝1:1进行柱层析纯化后，得纯品2-氨基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率46.5％。

化合物5a的结构鉴定：

核磁共振数据：

1

13

化合物5a的

实施例2

一种胺基喹唑啉酮衍生物(化合物5b)的制备方法，其结构和制备方法如下：

具体步骤为：称取单氰胺(1.5mmol，63mg)，叔丁醇钾(2mmol，224mg)，邻溴苯甲酰对甲氧基苯胺(1mmol，305mg)，碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL圆底烧瓶中，加入磁子，塞好橡胶塞，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向烧瓶中加入DMSO(2mL)，将其移入110℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将烧瓶冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝1:1进行柱层析纯化后，得纯品2-氨基-3-对甲氧基苯基喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率88.4％。

化合物5b的结构鉴定：

核磁共振数据：

1

13

化合物5b的

实施例3

一种胺基喹唑啉酮衍生物(化合物5c)的制备方法，其结构和制备方法如下：

具体步骤为：称取单氰胺(1.5mmol，63mg)，叔丁醇钾(2mmol，224mg)，邻溴苯甲酰对甲基苯胺(1mmol，299mg)，碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL圆底烧瓶中，加入磁子，塞好橡胶塞，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向烧瓶中加入DMSO(2mL)，将其移入110℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将烧瓶冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝1:1进行柱层析纯化后，得纯品2-氨基-3-对甲基苯基喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率87.3％。

化合物5c的结构鉴定：

核磁共振数据：

1

13

化合物5c的

实施例4

一种胺基喹唑啉酮衍生物(化合物5k)的制备方法，其结构和制备方法如下：

具体步骤为：称取单氰胺(1.5mmol，63mg)，叔丁醇钾(2mmol，224mg)，邻溴苯甲酰对三氟甲氧基苯胺(1mmol，416mg)，碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL圆底烧瓶中，加入磁子，塞好橡胶塞，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向烧瓶中加入DMSO(2mL)，将其移入110℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将烧瓶冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝1:1进行柱层析纯化后，得纯品2-氨基-3-对三氟甲氧基苯基喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率76.2％。

化合物5k的结构鉴定：

核磁共振数据：

1

13

化合物5k的

实施例5

一种胺基喹唑啉酮衍生物(化合物5u)的制备方法，其结构和制备方法如下：

具体步骤如下：称取单氰胺(1.5mmol，63mg)，叔丁醇钾(2mmol，224mg)，邻溴苯甲酰间二甲基苯胺(1mmol，304mg)，碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL圆底烧瓶中，加入磁子，塞好橡胶塞，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向烧瓶中加入DMSO(2mL)，将其移入110℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将烧瓶冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝1:1进行柱层析纯化后，得纯品2-氨基-3-(3,5-二甲基)苯基喹唑啉-4(3H)-硫酮，白色固体，分离收率76.1％。

化合物5u的结构鉴定：

核磁共振数据：

1

13

化合物5u的

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。