一种注射用尼可地尔及其冷冻干燥方法

技术领域

本发明涉及医药生产技术领域，特别涉及一种注射用尼可地尔及其冷冻干燥方法。

背景技术

现有市售尼可地尔通常以片剂或粉针剂为主要剂型形式。其中，粉针剂通常通过冷冻干燥制备得到。冷冻干燥过程对于尼可地尔粉针剂的稳定性至关重要。

现有冷冻干燥工艺通常采用二次升华工艺，即预冻、冷冻、初次升华和二次升华，如专利CN114601806A所公开的尼可地尔冻干制剂的制备方法和CN105287404B所公开的稳定性好的尼可地尔冻干制剂的制备方法。然而传统的二次升华工艺所制备得到的尼可地尔粉针剂其稳定性依然难以保证。

为解决该问题，现有冷冻干燥工艺还在升华步骤前对制品进行退火操作，如专利CN113599353A所公开的一种注射用尼可地尔的制备方法，其通过在预冻阶段采用冻融慢结晶和退火步骤相结合，以进一步降低样品的水分含量，从而明显提高产品质量。在对产品稳定性考察时也表现出在50℃以下均较为稳定的优势。但是，现有证据已经充分证明药品在常规冻干条件下容易形成甘露醇半水合物，而甘露醇半水合物在存储期内容易释放水而导致湿热不稳定的药品稳定性下降(参见Mehak Mehta et.Controlling the Physical formof Mannitol in Freeze-Dried Systems)。而发明人在在先的验证性实验中证实尼可地尔冻干产品内甘露醇半水合物的存在。虽然现有文献已经公开当预冻退火温度＞-10℃时，甘露醇的晶型主要为无水结晶，而当预冻退火温度＜-20℃时，甘露醇的晶型主要为甘露醇半水合物(MHH)形式，同时也有文献记载甘露醇的结晶形式取决于其结晶时的成核温度。因此，发明人在在先实验中试图提高预冻退火温度以降低尼可地尔产品中MHH的含量，但是即使选择预冻退火温度＞-10℃，尼可地尔产品中依然检测到MHH的存在，这种现象也佐证了现有文献所记载的由于原料药与甘露醇共晶所导致的甘露醇脱水动力学的变化。因此，亟需一种可有效降低尼可地尔冻干粉针剂中MHH含量的冻干工艺。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题是：提供一种可有效降低产品中MHH的注射用尼可地尔的冷冻干燥方法及由该冷冻干燥方法所制备得到的尼可地尔。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种注射用注射用尼可地尔的冷冻干燥方法，包括在注射用尼可地尔原料解析干燥的过程中进行退火操作；

其中，所述解析干燥的程序为：

S1、设定温度60～80℃，设定时间1min，维持时间30～120min；

S2、设定温度-50～-30℃，设定时间1min，维持时间10～60min；

S3、设定温度20～30℃，设定时间1min，维持时间10～60min。

本发明的有益效果在于：本发明所提供的注射用尼可地尔的冷冻干燥方法，通过在解析干燥过程中进行S2的退火操作，可进一步降低尼可地尔样品中水分含量的同时，可有效降低产品中MHH的含量，即有效避免MHH在尼可地尔冻干粉针剂存储过程中释放水导致尼可地尔存储稳定性下降。

附图说明

图1所示为本发明在检测例1中实施例1所制备得到的尼可地尔产品的DSC图谱；

图2所示为本发明在检测例1中对比例1所制备得到的尼可地尔产品的DSC图谱；

图3所示为本发明在检测例2中实施例1“0天数据”对应的色谱图及其对应的色谱表；

图4所示为本发明在检测例2中实施例1“40℃10天数据”对应的色谱图及其对应的色谱表；

图5所示为本发明在检测例2中对比例1“0天数据”对应的色谱图及其对应的色谱表；

图6所示为本发明在检测例2中对比例1“40℃10天数据”对应的色谱图及其对应的色谱表。

具体实施方式

为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。

一种注射用尼可地尔的冷冻干燥方法，包括在注射用尼可地尔原料解析干燥的过程中进行退火操作；

其中，所述解析干燥的程序为：

S1、设定温度60～80℃，设定时间1min，维持时间30～120min；优选地，所述设定温度为70℃，维持时间60min；

S2、设定温度-50～-30℃，设定时间1min，维持时间10～60min；优选地，所述设定温度为-40℃，维持时间为30min；

S3、设定温度20～30℃，设定时间1min，维持时间10～60min；优选地，所述设定温度为25℃，维持时间为30min。

其中，所述设定温度为搁板温度或称设备温度。所述设定时间为升降温时间，比如在70℃和-40℃之间设定时间为1min，即要求在1min内从70℃降温至-40℃。所述维持时间为当前设定温度的工作时间。

通过在解析干燥过程中采用退火操作，即S2步骤，以进一步降低尼可地尔原料含水量的同时，可有效降低产品中MHH的含量，即有效避免MHH在尼可地尔冻干粉针剂存储过程中释放水导致尼可地尔存储稳定性下降。

优选地，所述解析干燥在真空度为0mbar条件下进行。

其中，所述注射用尼可地尔原料包括按重量份数比的如下组分：尼可地尔：甘露醇：枸橼酸钠：注射用水＝2：3：1：300～600。所述尼可地尔原料的制备方法为现有技术，如取1重量份枸橼酸钠用300～600重量份的注射用水溶解，再依次溶解3重量份的甘露醇和2重量份的尼可地尔，混合后用枸橼酸调节pH为7～8，药液降温至2～5℃后除菌过滤即得。所述混合可以采用现有任一种混合技术，如搅拌、超声波等。

在一种实施方式中，所述冷冻干燥方法还包括在解析干燥前对尼可地尔原料进行预冻和升华的操作。

其中，所述预冻的程序为：

设定温度-5℃，设定时间1min，维持时间30min；

设定温度-25℃，设定时间180min，维持时间1min；

设定温度0℃，设定时间1min，维持时间120min；

设定温度-40℃，设定时间180min，维持时间90min。

其中，所述升华的程序为：

设定温度-40℃，设定时间1min，维持时间120min，设定真空度0mbar；

设定温度-30℃，设定时间10min，维持时间120min，设定真空度0mbar；

设定温度-20℃，设定时间10min，维持时间120min，设定真空度0mbar；

设定温度-10℃，设定时间10min，维持时间120min，设定真空度0.2mbar；

设定温度-5℃，设定时间10min，维持时间300min，设定真空度0.5mbar；

设定温度5℃，设定时间10min，维持时间450min，设定真空度0.5mbar；

设定温度10℃，设定时间10min，维持时间300min，设定真空度1mbar。

具体的，所述冷冻干燥方法按表1所示程序进行：

表1

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一种尼可地尔，由前述注射用尼可地尔的冷冻干燥方法制备得到。

实施例1

一种注射用尼可地尔的冷冻干燥方法，包括如下步骤：

S1、取1重量份枸橼酸钠用360重量份的注射用水溶解，再依次溶解3重量份的甘露醇和2重量份的尼可地尔，混合后用枸橼酸调节pH为7.5，药液降温至4℃后除菌、过滤，即得尼可地尔原料；

S2、将所述尼可地尔原料按表1程序进行冷冻干燥，出箱温度控制在25℃，获得尼可地尔产品。

实施例2

一种注射用尼可地尔的冷冻干燥方法，与实施例1的区别在于：尼可地尔原料按表2程序进行冷冻干燥：

表2

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实施例3

一种注射用尼可地尔的冷冻干燥方法，与实施例1的区别在于：尼可地尔原料按表3程序进行冷冻干燥：

表3

对比例1

一种注射用尼可地尔的冷冻干燥方法，与实施例1的区别在于：解析干燥程序不进行退火步骤，即解析干燥程序如表4所示：

表4

检测例1

将实施例1和对比例1所制备得到的尼可地尔产品进行DSC测定，结果如图1和图2所示。从图1、2可以看出，在解析干燥过程中对应MHH的吸热峰(峰值42.6℃左右)明显消失，表明本申请采用解析干燥过程中进行退火工艺可有效降低尼可地尔产品中MHH含量，从而提高尼可地尔产品的贮存稳定性。

检测例2

将实施例1和对比例1所制备得到的尼可地尔产品进行稳定性考察，结果如表5和图3至图6所示。

其中，对于杂质C、杂质D和二聚体检测的色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC Pack ODS-AQ，4.6mm×250mm，5μm)；以水-三氟醋酸-三乙胺-四氢呋喃(982：3：5：10)为流动相进行等度洗脱；柱温为25℃；检测波长为254nm；进样体积10μl。

表5

其中，所述杂质C为尼可地尔EP杂质C，CAS:88598-33-8；所述杂质D为尼可地尔EP杂质D，CAS:40055-37-6；所述二聚体为尼可地尔二聚体，CAS：2250142-73-3。

从表5可以看出，通过本发明所提供的尼可地尔冷冻干燥方法所制备得到的尼可地尔产品可有效避免在长时间贮存过程中杂质含量的提高。

综上所述，本发明所提供的注射用尼可地尔的冷冻干燥方法，通过在解析干燥过程中进行S2的退火操作，可进一步降低尼可地尔样品中水分含量的同时，可有效降低产品中MHH的含量，即提高尼可地尔冻干产品的存储稳定性。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。