一种降低离子盐刺激性的超分子微晶贴片组合物和制备方法

技术领域

本发明涉及化妆品技术领域，特别涉及一种环糊精包裹离子盐，降低离子盐刺激性的超分子微晶贴片组合物和制备方法。

背景技术

微针技术作为21世纪十大新型技术之一，在经皮透皮给药上广泛被使用和探讨。作为一种新的透皮给药技术，微针具有不破坏皮肤结构的完整性的特点，同时无痛和副作用操作简单，无创伤完全简便，最重要的是相比于传统涂抹方式，其可以刺破角质层到达真皮层却不破坏皮肤结构，释放药物，具有目的明确，效果显著的特点。

可溶性微针作为其中一个分支，具有载药量高、材料安全可控、集成度高、生产简单灵活快速，成本低等优点。可溶性微针主要是采用可溶性的天然高分子物质作为微针的基础材质，主要原理是通过微米结构的针尖刺入皮肤角质层，在针尖搭载了药物的针体在刺入皮肤后，针体被皮肤中的水分缓慢溶解，药物同时被释放在皮肤中，搭载药物的基质对人体无害，能够被人体吸收和分解。

离子盐是一项超分子改性技术，是有机阳离子与有机/无机阴离子通过氢键、静电作用、疏水作用等多种分子间作用力结合而成，是具有特殊功能的新型溶剂，绿色无毒、结构与功能可设计、多样性。其具有可调谐的水油溶解性，解决了活性物溶解、渗透、吸收三大难题，成为二十一世纪最具有潜力的新材料之一。

离子盐作为超分子改性技术成果，但因其自身原料性质，存在一定的刺激性和使用局限，当加入膏霜乳液中时，会存在离子盐破乳、析出等不稳定现象。当离子盐应用于微针产品微晶贴中，也会存在离子盐局部浓度过高，引起局部高刺激性以及产品力学性能不均一等现象。同时离子盐在微针领域的应用还暂未发现。

因此，对于离子盐在微针技术上的应用还有待开发和改进。

发明内容

本申请的目的在于提供一种降低离子盐刺激性的超分子微晶贴片组合物和制备方法，针对离子盐在微针产品微晶贴中的不足，旨在提出离子盐在微针技术上的应用，以及解决离子盐在微针技术上应用时离子盐刺激性大、产品力学性能不均一的问题。

本发明采用的技术方案如下：

为实现上述目的，本发明提供一种降低离子盐刺激性的超分子微晶贴片组合物和制备方法。

进一步方案为：所述降低离子盐刺激性的超分子微晶贴片组合物成分质量比：包括超分子离子盐液体0.1～20份、多糖聚合物0.5～5份、高分子化合物0.4～5份和辅助成分70～99份，所述辅助成分包括去离子水、防腐功效物、醇类和活性功效成分，所述超分子离子盐液体是由离子盐与环糊精水溶液进行超声处理制备而成。

进一步方案为：所述离子盐包括甜菜碱类离子盐、壬二酸类离子盐、水杨酸类离子盐中的一种或两种以上。

进一步方案为：所述环糊精包括环糊精、羟丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精中的一种或两种以上。

进一步方案为：所述多糖聚合物包含透明质酸及钠盐、海藻酸盐，所述透明质酸及钠盐为不同分子量的透明质酸及钠盐，主要为纳米级、5KDa、10KDa、200KDa、1300KDa、2100KDa不同分子量中的一种或两种以上；所述海藻酸盐为海藻酸钠或海藻酸钙。

进一步方案为：所述高分子化合物为聚乙烯醇及其衍生物，包括聚乙烯醇交联聚合物、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇月桂酸酯中的一种或两种以上。

进一步方案为：所述防腐功效物包括对羟基苯乙酮、山梨坦辛酸酯；所述醇类包括乙基己基甘油、苯氧乙醇、辛甘醇、双丙甘醇、甘油、1,3-丙二醇，1,2-己二醇，1,2-戊二醇中的至少一种以上。

进一步方案为：所述超分子离子盐液体的粒径在50-500nm范围。

进一步方案为：所述超分子微晶是指100～900um长度的微针结构。

进一步方案为：一种降低离子盐刺激性的超分子微晶贴片组合物的制备方法，包括如下步骤：

S01：提供超分子离子盐液体、多糖聚合物、高分子化合物、去离子水、防腐功效物、醇类和活性功效成分；

S02：将所述超分子离子盐液体是由离子盐与环糊精水溶液进行超声处理制备而成；

S03：将所述超分子离子盐液体与多糖聚合物、高分子化合物、去离子水、防腐功效物、醇类和活性功效成分进行处理，得到超分子溶液；

S04：将超分子溶液通过模具倒模、真空除泡、干燥、裁剪成型制备成超分子微晶贴片。

进一步方案为：所述模具倒模、真空除泡和干燥步骤中，具体包括：将超分子微晶液倒入微针模具中，在10-30℃下，放入真空烘箱中，真空度维持在-0.1MPa～-0.05MPa，时间为2-10h；干燥温度为40-80℃，时间为2-10h。

本发明的有益效果是：本发明采用环糊精包裹离子盐技术，形成超分子离子盐溶液，能让离子盐更均一的分布在针体各部分，避免了离子盐在除水干燥过程中因水分挥发而析出沉积在微针尖部，进而避免离子盐因局部浓度过高而对皮肤产生强烈的刺激性。同时形成的超分子离子盐溶液，增强了离子盐在透明质酸钠溶液中的溶解度，离子盐均匀分散在针体中，增强了微针的整体硬度和韧度，本发明降低离子盐刺激性的超分子微晶贴片，具有离子盐分布更均一、微晶更强韧、功效性更强，刺激性更弱等优点。

附图说明

图1为本发明的环糊精包裹离子盐的可溶性超分子微晶贴片(实施例4)的微观；

图2为本发明的环糊精包裹离子盐的可溶性超分子微晶贴片(实施例4)在锡纸上留下的孔洞；

图3为本发明的环糊精包裹离子盐的可溶性超分子微晶贴片(实施例4)中活性成分的分布情况；

图4为本发明的环糊精包裹离子盐的可溶性超分子微晶贴片(实施例4)和离子盐微晶贴片(对比例2)以及普通离子盐乳液的透皮递送量；

图5为本发明的环糊精包裹离子盐的可溶性超分子微晶贴片(实施例4)和离子盐微晶贴片(对比例2)硬度；

图6为本发明的使用环糊精包裹离子盐的可溶性超分子微晶贴片(实施例4)志愿者使用7天前后痘痘平均数量统计图；

图7为本发明的使用环糊精包裹离子盐的可溶性超分子微晶贴片(实施例4)志愿者使用7天前后痘痘面积统计图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

如图1至图7所示，本发明提供一种降低离子盐刺激性的超分子微晶贴片组合物和制备方法，具体实施例及应用如下：

离子盐具有解决活性物溶解、渗透、吸收三大难题的能力，成为二十一世纪最具有潜力的新材料之一。但离子盐因其自身性质，存在一定刺激性和使用局限，当加入膏霜乳液中时，会存在离子盐破乳、析出等不稳定现象。

因此，对离子盐进行改性并优化自身性质具有重要意义。环糊精的包裹能让离子盐的刺激性得到降低，并增加其在各类剂型中的稳定性。微针技术与环糊精包裹离子盐技术的搭配，使得离子盐不仅刺激性降低，稳定性增加，同时强强经皮给药联合，达到了1+1＞2的经皮透皮给药效果。因此，离子盐在微针技术上的应用是值得关注的研究方向。

发明人研究发现，采用环糊精包裹离子盐后形成的超分子离子盐溶液，再搭配微针技术形成的低刺激性离子盐超分子微晶贴片具有良好的效果。

下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明

实施例1-9及对比例1-4的微晶贴片的制剂配方如表1所示

表1实施例及对比例微针制剂的配方(每600g重量份)

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其中，表1所述的羟丙基-β-环糊精与甜菜碱水杨酸的比值是指百分比值，辅助成分皆为去离子水。

其中，表1所述的透明质酸、海藻酸钠、聚乙烯醇、其他成分皆为六百分质量比。辅助成分皆为去离子水。

其中，表1所述的超分子甜菜碱水杨酸离子盐溶液是由将羟丙基-β-环糊精溶于水中，再加入甜菜碱水杨酸离子盐，在加热条件下超声1h，最后用水补足100g所形成。

所述的一种降低离子盐刺激性的超分子微晶贴片组合物及其制备方法，包括以下步骤：

(1)将透明质酸加入到500g水中，加热搅拌溶解后加入海藻酸钠、聚乙烯醇、超分子甜菜碱水杨酸离子盐溶液，水浴60℃，搅拌3h，加入其他成分，溶解完全后，用水补足600g。

(2)将(1)中液体倒入微针模具中，在25℃、-0.9MPa下，真空6h；常压下60℃下干燥6h。剪切，得到环糊精包裹离子盐的超分子微晶贴。

(3)超分子微晶贴贴上背衬，包装，灭菌。得到超分子微晶贴片。

实施例1-9及对比例1-4的微晶贴片在超分子甜菜碱水杨酸离子盐溶液粒径、完整针型率、贴片硬度、针长度等方面的结果如表2所示

表2微晶贴片情况

其中，表2所述的完整针型率是指随机取一小块微晶贴片在显微镜下观察其弯曲情况，若弯曲程度高于45°则被判断为不完整针，反之亦然，最后统计数量情况取百分比整数。

其中，表2所述的微晶贴片硬度是通过微针强度测试仪测量；微晶针体长度是通过显微镜测量；

其中，表2所述的皮肤刺激性评分是通过5-10人的志愿者使用15分钟测试后主观评分的平均值。

0-25分：表示没有刺激性，并在使用半个小时后恢复使用前状态。

25-50分：表示没有刺激性，但在半小时后皮肤还有轻微发红现象。

50-75分：表示有轻微刺激性，表现为轻微发痒，疼痛、红斑等感觉，半小时后皮肤发痒、疼痛感觉消失，但还有轻微发红现象。

75-100分：表示有强烈刺激，表现为发痒、疼痛、红斑等现象，并无法完成15分钟测试，并在半小时后还未恢复使用前状态。

通过实施例4、5比较和对比例2、4比较，可以看出，增加甜菜碱水杨酸离子盐的量，溶液粒径呈现一个增大的趋势，超分子甜菜碱水杨酸离子盐溶液增加更小；超分子离子盐微晶贴的完整针型率、硬度以及皮肤刺激性均出现一个变差的趋势，过量的甜菜碱水杨酸显著影响了微晶贴整体的性质。

通过实施例1、4、9比较，实施例2、8比较，可以看出保证羟丙基-β-环糊精与甜菜碱水杨酸比例不变，增加超分子甜菜碱水杨酸离子盐溶液的量，微晶贴片的完整针型率、微晶贴片硬度显著增加，而皮肤的刺激性增加却并不明显。

通过实施例2、4比较，实施例8、9比较以及对比例1、2比较，可以看出，三种分子量的透明质酸量的增加，对微晶贴片的完整针型率、硬度都有有利影响；实施例表现为对皮肤的刺激性降低，对比例却出现增加的结果。这可以认为环糊精包裹后的甜菜碱水杨酸离子盐更有利于在更高含量的透明质酸钠体系中存在，并表现为低刺激性。

通过实施例4、6、7比较，可以看出，改变降低海藻酸钠和增加聚乙烯醇的量均会对完整针型率、硬度以及皮肤刺激性产生不利影响。

通过实施例3、4比较和对比例2、3比较，可以看出，针体长度长的微晶贴显示出略差的完整针型率、硬度，然而实施例表现为对皮肤的刺激性基本无变化，对比例却出现显著增加的结果。这可以认为未包裹的离子盐在做成微晶贴后刺入皮肤后，针体长的与皮肤角质层接触面多，因此对皮肤的刺激性越大。而环糊精包裹后的甜菜碱水杨酸离子盐因为环糊精隔离了皮肤与离子盐的直接接触，因此无刺激性，评分差别不大。

综上所述，本发明从微针制剂配方上对离子盐开发和改良，透明质酸钠材料的骨架能使使整个微晶体系更加稳定，与超分子离子液体溶液显示出优越的兼容性。超分子离子液体溶液的添加不仅有利于微晶贴整体的质量，有效的提高了完整针型率和硬度，而且还显著降低了离子盐对皮肤的刺激性，增强了皮肤的耐受性以及离子盐的使用浓度。

本发明的有益效果是：本发明提供的一种超分子溶剂超分子微脂囊面膜液及其制备方法，本发明采用环糊精包裹离子盐技术，形成超分子离子盐溶液，能让离子盐更均一的分布在针体各部分，避免了离子盐在除水干燥过程中因水分挥发而析出沉积在微针尖部，进而避免离子盐因局部浓度过高而对皮肤产生强烈的刺激性。同时形成的超分子离子盐溶液，增强了离子盐在透明质酸钠溶液中的溶解度，离子盐均匀分散在针体中，增强了微针的整体硬度和韧度，本发明降低离子盐刺激性的超分子微晶贴片，具有离子盐分布更均一、微晶更强韧、功效性更强，刺激性更弱等优点。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解；其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。