用于监测包括多个液相色谱流的分析仪的技术

技术领域

本公开涉及用于液相色谱法的方法和设备。特别地，本公开涉及用于监测具有液相色谱装置的分析仪的方法和系统，所述液相色谱装置包括多个LC(液相色谱)流。

背景技术

在临床实验室和其他实验室环境中，LC装置的实现越来越受到关注，其通常耦接至质谱仪(MS)。在治疗性药物监测或药物滥用检测中，特别是用于小分子的公开方法越来越多。

特别地，在随机访问模式下对分析仪进行操作越来越受到关注，也就是说，在任何给定的测量时间段内(例如，在一天(一个工作日)的某个时间段或一天的某段时间)可以处理多项(可能是相对大量的)不同测定的分析仪。这可以显著增加必须进行的质量控制轮次的数量，因为，例如必须定期为每项测定进行多个浓度水平(例如，两个或三个浓度水平)的质量控制轮次。举例而言，典型的监管标准可能需要每天进行一个或多个质量控制轮次。在包括多个LC流的系统中，大量需要很多质量控制轮次的问题进一步加剧，所述多个LC流可多路复用以连接至例如单个MS。对于这些系统，每个LC流均可视为要受到质量控制的独立仪器。因此，在具有连接至MS的三个或更多个LC流的系统中，必须在每个质量控制时间段以每个所需要或所期望浓度水平对每项测定分别进行三次或更多次的质量控制测量。

结果是，可能需要针对质量控制轮次分配更长的分析时间。因此，令人期望的是用于减少质量控制工作量，同时仍然确保对仪器进行适当监测的技术，特别是用于在随机访问模式下操作且具有多个LC流的分析仪。

发明内容

在一个总体方面，本发明涉及一种用于监测分析仪的方法，该分析仪包括具有至少两个LC流的液相色谱(LC)装置，该方法包括连续地监测所述至少两个LC流的每一个中的样品的测量数据中的一个或多个参数。所述一个或多个参数与相应样品的目的分析物的分析物浓度无关。该方法进一步包括确定一个或多个受监测参数是否显示出预期行为，并在检测到一个或多个受监测参数偏离预期行为时触发响应。

在第二总体方面，本发明涉及一种组合液相色谱装置(LC)和质谱仪(MS)的分析仪，该分析仪包括连接至单个质谱仪(MS)的至少两个液相色谱(LC)流，该分析仪配置为执行第一总体方面的方法的步骤。

在第三总体方面，本发明涉及一种包含存储在其上的指令的计算机可读介质，该指令在由分析仪的处理器执行时提示分析仪执行第一总体方面的方法的步骤。

第一至第三总体方面的技术可具有有利的技术效果。

首先，第一至第三总体方面的技术可减少控制具有至少两个液相色谱(LC)流的分析仪所需的质量控制工作量。根据本发明，针对每个LC流连续地进行参数监测，所述参数与相应样品的目的分析物的分析物浓度无关。然后(也是连续地)确定一个或多个受监测参数是否显示出预期行为或偏离预期行为。在一些实例中，受监测参数可用于比较两个不同LC流中参数的发展。在其他实例中，在纵向上将受监测参数与单个流的监测结果进行比较(例如，在质量控制轮次之后直接对监测结果进行比较)。不管具体情况如何，比较结果都可以指示分析仪需要执行质量控制轮次或执行不同的措施。另一方面，如果LC流的受监测参数行为符合预期，则可能不需要质量控制或其他措施。以这种方式，由于可以连续地监测质量控制状态，因此可以延长两个后续质量控制轮次之间的时间。

举例而言，第一天在第一LC流处执行质量控制轮次(或所需质量控制轮次的子集)，但对于第二LC流不执行是足够的，因为所述监测可间接监测第二流的质量控制状态。

其次，所述监测可在分析仪的生产模式期间进行，因为可以将与样品(例如，患者样品)的目的分析物的通常未知的分析物浓度无关的参数用作监测操作的基础。以此方式，由于必须留给质量控制操作的时间更短，因此分析仪的效率可以更高。

第三，本公开的技术可允许预测(并因此排程)所需的质量控制操作作为预防措施。这可以给分析仪的操作者足够的时间留意警示说明，从而进行有效安排，以便及时执行相应的质量控制操作。举例而言，可以在分析仪的工作量较低期间排程质量控制轮次。

根据本公开的术语“连续地”描述了可以是间歇的或非间歇的进行中操作。连续地监测可涉及以规律的时间间隔或在某些触发事件发生时采取行动。

在本公开中，表述“浓度”包括物质或分析物的(基本上)为零的浓度。换言之，检测物质或分析物的浓度包括检测物质或分析物存在还是不存在。

根据本公开的“分析仪”是专用于样品(例如，用于体外诊断的样品)分析的通常自动化的实验室设备。例如，分析仪可以是用于执行体外诊断的临床诊断系统。

根据需要和/或根据期望的实验室工作流，本公开的分析仪可具有不同的配置。通过将多个设备和/或模块耦接在一起，可获得附加配置。“模块”是具有专用功能的工作单元，通常比整个分析仪更小。此功能可以是分析功能，但也可以是分析前功能或分析后功能，或者可以是分析前功能、分析功能或分析后功能中的任一个的辅助功能。特别地，模块可配置为与一个或多个其他模块协作以用于例如通过执行一个或多个分析前步骤和/或分析步骤和/或分析后步骤来执行样品处理工作流的专用任务。

特别地，分析仪可包括一个或多个分析设备，该一个或多个分析设备设计为执行针对某些类型的分析而优化的相应工作流。

本公开的分析仪包括具有至少两个液相色谱(LC)流的液相色谱装置(LC)。在一些实例中，LC装置耦接至质谱仪(MS)。分析仪包括至少两个连接至单个质谱仪(MS)的液相色谱(LC)流。此外，分析仪可包括用于临床化学、免疫化学、凝血、血液学等中的一项或多项的分析设备。

因此，分析仪可包括一个分析设备或具有相应工作流的任何此类分析设备的组合，其中分析前模块和/或分析后模块可耦接至单独的分析设备或可由多个分析设备共享。在替代方案中，可通过集成在分析设备中的单元来执行分析前功能和/或分析后功能。分析仪可包括功能单元，诸如用于吸移和/或泵送和/或混合样品和/或试剂和/或系统流体的液体处理单元，以及用于分类、存储、运输、识别、分离、检测的功能单元。

术语“样品”是指怀疑含有一种或多种目的分析物并且其检测、定性和/或定量可能与特定条件(例如，临床条件)相关联的生物材料。

样品可来自任何生物来源，诸如生理流体，包括血液、唾液、眼晶状体液、脑脊液、汗液、尿液、乳液、腹水、粘液、滑膜液、腹膜液、羊水、组织、细胞等。样品可在使用前进行预处理，诸如从血液中制备血浆、稀释粘性液体、裂解等；处理方法可涉及过滤、离心、蒸馏、浓缩、干扰组分失活以及添加试剂。在一些情况下，可如从源处所获得的那样直接使用样品或者可遵循预处理和/或样品制备工作流来使用样品以修改样品的特性(例如，在增加内标物后、在用另一种溶液稀释后或在与试剂混合后)，以例如：使得能够进行一项或多项体外诊断测试，或者用于富集(提取/分离/浓缩)目的分析物和/或除去可能干扰目的分析物的检测的基质成分。

术语“样品”倾向于用来表示样品制备前的样品，而术语“制备的样品”(preparedsample)用来表示样品制备后的样品。在非指定情况下，术语“样品”可一般地指示样品制备前的样品或样品制备后的样品或两者。一般来讲，目的分析物的示例是维生素D、滥用药物、治疗药物、激素和代谢物。然而，该列表并不详尽。

特别地，分析仪可包括用于自动制备样品的样品制备站。“样品制备站”是耦接至一个或多个分析设备或分析设备中的单元的预分析模块，其设计为执行一系列样品处理步骤，这些样品处理步骤旨在除去或至少减少样品中的干扰基质成分和/或富集样品中的目的分析物。此类处理步骤可包括对一个样品或多个样品顺序地、并行地或交错地执行的以下处理操作中的任一项或多项：吸移(抽吸和/或分配)流体、泵送流体、与试剂混合、在一定温度下培育、加热或冷却、离心、分离、过滤、筛分、干燥、洗涤、重悬、等分、转移、储存…)。

“试剂”是用于处理样品以便例如制备用于分析的样品的物质，作用是使得发生反应或使得能够检测样品或样品中所含分析物的物理参数。特别地，试剂可以是作为反应物或包含反应物的物质，通常是能够例如与样品中的一种或多种分析物或样品中不需要的基质成分结合或使之发生化学转化的化合物或药剂。反应物的示例为酶、酶底物、缀合的染料、蛋白结合分子、配体、核酸结合分子、抗体、螯合剂、增进剂、抑制剂、表位、抗原等。但是，术语试剂用于包括可以添加至样品的任何流体，包括稀释液(包括水或其他溶剂或缓冲溶液)，或用于破坏分析物与蛋白、结合蛋白或表面的特异性或非特异性结合的物质。

例如，样品可在样品容器中提供，该样品容器诸如样品管(包括初级管和二级管)、多孔板或任何其他样品携带支持物。试剂可例如以含有单独试剂、试剂组的容器或盒的形式布置，并且放置在储存隔室或传送装置内的适当接受器或位置中。其他类型的试剂或系统流体可在散装容器中提供或经由管线供应。

“LC流”是包括至少一个毛细管道和/或LC柱的流体管线，该至少一个毛细管道和/或LC柱包含根据样品和分析物的类型选择的固定相，并通过该固定相泵送流动相以在选定条件下(例如根据它们的极性或log P值、大小或亲和力)捕集和/或分离并洗脱和/或转移目的分析物，如所公知的那样。至少一个LC流中的至少一个LC柱可以是可互换的。特别地，液相色谱装置可包括比LC流更多的LC柱，其中多个LC柱可以可互换地耦接至同一LC流。毛细管道可以绕过LC柱，或可以调节无效体积以微调洗脱时间窗口。

除非在相应上下文中有不同的规定，否则与参数值有关的术语“约”意味着相对本公开中的指定值包括+/-10％的偏差。

附图说明

图1是示出本公开的监测技术的流程图。

图2是示出根据本公开的包括两个LC流的实例性监测技术的流程图。

图3是示出根据本公开的包括单个LC流的实例性监测技术的流程图。

图4示出了根据本公开的组合液相色谱(LC)装置和质谱仪(MS)的实例性分析仪。

具体实施方式

首先，将结合图1给出对本公开的监测技术的概述。随后，将结合图2和图3讨论本公开的监测技术的特定实例。最后，将结合图4讨论可以实现本公开的监测技术的实例性分析仪设置。

如图1所示，本公开的方法包括连续监测101一个或多个参数，所述一个或多个参数在分析仪的至少两个LC流(可选地连接至MS装置)中的每一个中的样品的测量数据中。所述一个或多个参数与相应样品的目的分析物的分析物浓度无关。

分析物可以是用于由分析仪执行的特定测定的目的分析物(或用于多项测定的多种目的分析物)。例如，如果目的分析物是睾酮或维生素D，则样品的许多测量参数将取决于睾酮或维生素D的浓度(例如，存在)。但是，其他测量参数与睾酮或维生素D的浓度(例如，存在)无关。当使用本公开的技术时，对这些或其他参数中的一个或多个进行监测。下文将给出关于哪些参数可与相应样品的目的分析物的分析物浓度无关的更多细节。

在一些实例中，对具有未知组成的样品进行连续地监测。换言之，该样品不同于具有受控或已知组成的质量控制样品(或具有受控或已知组成的另一样品)。相反，该样品的一种或多种成分的浓度是未知的，或者该样品中至少一种物质的存在情况是未知的。

举例而言，具有未知组成的样品可包括待由分析仪分析的患者样品。在其他实例中，未知组成的样品可包括除待由分析仪分析的患者样品以外的其他样品(例如，待要以除临床或即时检验(point-of-care)实验室设置之外的其他设置进行分析的样品)。自然地，对于具有未知组成的样品的组成，可能会有不同的“不确定性程度”。例如，样品的多种成分中的每一种成分的浓度(其可以通过使用不同的测定法进行检测)可能是未知的。在这种情况下，一个或多个参数可与未知分析物浓度中的每一种浓度无关。

在一些实例中，对大多数样品进行连续地监测，可选地是由分析仪处理的每一个样品(例如，超过90％的由分析仪分析的样品)。举例而言，可在每个患者样品中或在临床分析仪中分析的大多数患者样品中监测一个或多个参数(例如，超过90％的由分析仪分析的样品)。

本公开的技术可以利用以下见解：即使在测量未知样品(例如，患者样品，其中该样品的组成(包括不同物质的浓度)是未知的)时，某些参数也不受组成变化的影响。这些参数可用于连续监测LC流的性能，因为可以对不同未知样品的监测结果进行比较。以这种方式，可将患者样品或其他待分析样品用作监测样品。由于可以对样品进行处理以确定其组成(例如，目的分析物的浓度)，同时进行监测操作，因此这使得能够在不影响(或轻微影响)分析仪的生产率的情况下监测LC流。因此，在一些实例中，可以减少许多质量控制轮次(或其他有损分析仪生产率的专项检查)。

该方法进一步包括确定103一个或多个受监测参数是否显示出预期行为。确定参数是否显示出预期行为可包括根据本公开的不同操作。通常，可相对于分析仪的同一LC流或不同LC流中的较早监测结果或其他测量结果定义预期行为。此外，可选择预期行为，以便在受监测参数显示出预期行为时，可以假定分析仪处于正常操作状态(其可能包括静态行为或特定的预期动态行为，例如漂移)。换言之，偏离预期行为可以指示特定的LC流不再在预定规范内操作，或者在可预见的将来其将不再在预定规范内操作。

在一些实例中，预期行为包括：一个或多个参数落入相应的受监测的一个或多个参数的一个目标范围或多个目标范围内，或落入从两个或更多个受监测参数计算得出的合成值的目标范围内。

举例而言，可基于早期监测结果或其他测量结果(例如，+/-10％或与较早监测结果或其他测量结果的另一个值偏差)来为参数定义目标范围。在一些实例中，可在分析仪的操作过程中确定目标范围。在其他实例中，可在分析仪的操作过程中动态更新该目标范围。另外地或另选地，偏离预期行为可包括与一个或多个受监测参数的一个或多个先前值偏离超过阈值距离。

另外地或另选地，可基于从分析仪中处理过的先前样品中获得的一个或多个测量值来定义预期行为。同样，如上所述，可基于从分析仪中处理过的先前样品中获得的测量值来定义目标范围。

在又一些实例中，预期行为是分析仪的一个或多个受监测参数与附加的受监测参数之间的特定相关性(即，随时间推移的相关性)。例如，不同LC流的受监测参数可以是相关的。在又一些实例中，同一LC流的参数可以是相关的。可使用任何已知的相关性技术来关联不同的参数。

在还进一步的实例中，基于一个或多个受监测参数的趋势或纵向分析来确定预期行为。

举例而言，可使用线性或非线性回归技术来确定受监测参数的预期行为(例如，可以使用滚动线性或非线性回归技术来确定受监测参数的预期行为)。在其他实例中，可基于其他纵向剖析技术来确定预期行为，该技术可包括单个受监测参数，或多个受监测参数(即，虑及多个时间点的多个参数)。在一些实例中，趋势或纵向分析可包括使用质量控制图、统计过程控制技术、时间序列分析技术(例如自回归积分移动平均[ARIMA]建模或其他时间序列分析技术)、用于纵向分析的混合效应模型、深度学习技术和神经网络，或这些技术中的两种或更多种的组合。

回到图1，该方法包括在检测到一个或多个受监测参数偏离预期行为时触发105响应。

一般来讲，(触发的)响应可包括任何使用从受监测过程中所获信息的反应。

在一些实例中，响应包括排程或触发相应LC流(其一个或多个受监测参数偏离预期行为)上的质量控制轮次。举例而言，所述响应可包括基于确定第二LC流中的一个或多个受监测参数偏离了基于第一LC流中受监测的一个或多个参数所确定的预期行为而排程或触发至少两个LC流的第二LC流中的质量控制轮次。

在一些实例中，根据本公开的受监测过程可取代质量控制轮次，或减少分析仪LC流中的质量控制轮次频率。一般来讲，可从根据本公开的受监测参数中收集到与执行质量控制轮次时类似的LC流性能相关见解。

因此，所述响应可包括排程或触发相应LC流上的质量控制轮次。

另外地或另选地，所述响应可包括排程或触发相应LC流上的维护操作(例如，检查和/或修理分析仪的特定部件)。举例而言，所述响应可包括基于确定第二LC流中的一个或多个受监测参数偏离了基于第一LC流中受监测的一个或多个参数所确定的预期行为而排程或触发至少两个LC流的第二LC流中的维护操作。

在其他实例中，所述响应可包括提供警告或错误消息(例如，在图形用户界面上提供给分析仪的本地或远程操作者)。在又一些实例中，所述响应可包括停止相应LC流或分析仪的操作。在一些实例中，可以以组合方式触发上文所讨论操作中的两个或更多个操作。

在一些实例中，上述响应可以被自动触发(举例而言，分析仪可自动排程和/或在特定LC流上执行质量控制轮次)。在其他实例中，触发的响应可以是第一步或第一系列步骤(例如，警告或错误消息)，所述步骤被自动触发，然后需要例如操作者或维修人员的后续关注以完成响应(例如，维护操作)。

在前面部分讨论了本公开的技术的核心内容之后，随后将讨论可用于本公开的技术的实例性监测参数。

实例性技术包括比较不同的LC流

根据本公开，可以组合考虑两个或更多个LC流中的不同LC流的一个或多个受监测参数，以确定每个流中的一个或多个受监测参数是否显示出预期行为。

在一些实例中，基于至少两个LC流的第一LC流中的受监测的一个或多个参数来确定至少两个LC流的第二LC流的预期行为。

另外地或另选地，基于评估至少两个LC流的至少第二LC流和第一LC流中的一个或多个受监测参数来确定至少两个LC流的第二LC流中的一个或多个受监测参数的偏差。

在一些实例中，基于与第二LC流不同的第一LC流(其受监测的一个或多个参数被用于确定步骤中)中的一个或多个测量值来确定一个目标范围或多个目标范围。举例而言，第一LC流是比第二LC流更晚进行了质量控制轮次的LC流。在其他实例中，第一LC流是其中的一个或多个部件(例如，LC柱)比第二LC流的相应一个或多个部件更晚受到更换或接受维护操作的LC流。

图2是示出根据本公开的包括两个LC流的实例性监测技术的流程图。

该方法包括连续监测第一LC流203和第二LC流213中的一个或多个参数。

在另一步骤中，基于与第二LC流不同的第一LC流中的一个或多个测量值，确定205一个或多个参数的目标范围(或多个目标范围)。

在一些实例中，第一LC流是比第二LC流更晚进行质量控制轮次的LC流。例如，在图2中，第一LC流201中的质量控制轮次比第二LC流211中的质量控制轮次更晚发生。在其他实例中，第一LC流201中的维护或更换操作比第二LC流211中的质量控制轮次更晚发生。举例而言，第一LC流中的第一LC柱可比第二LC流中的第二LC柱更晚受到更换或接受维护操作(第一LC柱比第二LC柱“已用时间更短”)。在其他实例中，第一LC流的其他部件可比第二LC流中的相应部件(例如，泵、阀或毛细管中的一个或多个)更晚受到更换或接受维护操作。

分析仪检查参数是否满足第一LC流207和第二LC流215中的目标范围。特别地，如图2中所描述的，可使用基于第一LC流中的受监测参数所确定的目标范围来进行第二LC流中的检查。此操作的基本原理可以是，第一LC流比第二LC流更晚进行了质量控制轮次(或维护或更换操作)，这意味着针对第一LC流确定的参数更有可能指示正确操作的系统。因此，该方法可包括在受监测的一个或多个参数不偏离目标范围时，假设第二LC流是正确操作的。

在一些实例中，目标范围可直接用于两个LC流。然而，在其他实例中，可在将目标范围用于第二流之前先对其进行修改。举例而言，可能的情况是，第二LC流具有不同的配置(例如，采用不同的LC柱或其他结构差异)，因此不能期望同一目标范围可用于两个LC流。可通过针对这种差异适当修改受监测参数的值而将该差异考虑在内。举例而言，将目标用于第二LC流之前，可以采用缩放因子或另一个修饰因子。在其他实例中，可以利用归一化的或相对目标值而使目标(至少部分地)与LC流无关。

在图2的实例中，在一个LC流中确定目标，然后在另一个LC流将该目标用于监测目的。然而，本公开的技术可允许基于一个LC流的受监测参数另以不同的方式监测另一个LC流。

举例而言，所述确定一个或多个受监测参数是否显示出预期行为可包括比较两个或更多个LC流中的不同流中(例如，在图2的第一和第二LC流中)受监测的一个或多个参数。在这种情况下，仍然可以视为一个LC流为另一个LC流设置目标范围。例如，可以确定一个LC流的参数是否与另一个流中的相应参数偏离(例如，超过阈值)。还可以以其他方式执行比较步骤，例如，通过评估特定的比较度量标准。此外，可以单独地或以组合方式比较多个参数。

在又一些实例中，该方法可包括关联两个或更多个LC流中的不同流中(例如，在图2的第一和第二LC流中)受监测的一个或多个参数。在这种情况下，相关性低于某个阈值可能指示一个或另一个流中的问题。相关性步骤还可包括关联多个参数。

上文已经讨论过，利用比另一个LC流更晚进行质量控制轮次的LC流来确定目标(并因此作为一种参考)。然而，在其他实例中，可以以任何其他形式对两个LC流进行组合比较、关联或监测，而不是以优选方式处理其中一个LC流。在这些实例中，监测技术可产生如下结果：两个LC流都不再有同步表现(这可以指示LC流中的任何一个流的问题)。举例而言，上述比较和相关性技术可产生如下结果：两个LC流都不再表现出预期行为，即以相同方式表现。这可能意味着LC流中的一个流中存在问题或两个流中都存在问题。因此，在一些实例中可触发LC流中的任一个流或全部两个LC流的响应。例如，分析仪可触发两个LC流的质量控制轮次或进一步检查以确定哪个LC流可能存在问题。

在一些实例中，本公开的技术可用于基于质量控制浓度水平(例如，针对两个浓度水平或三个浓度水平，或针对每种目的分析物或每项测定的三个以上浓度水平)来监测两个或更多个LC流。在这种情况下，第一LC流可以是更晚针对特定浓度水平(例如，针对特定的目的分析物或测定)进行了质量控制轮次的LC流。在其他实例中，可以以不同方式选择第一流(例如，更晚接受了维护或更换操作的流)。可在第一LC流和第二LC流中监测根据本公开的一个或多个参数。可以监测第二流中的一个或多个参数是否偏离基于第一LC流中的受监测的一个或多个参数所确定的预期行为(例如，通过将第二流中的受监测参数与第一流中对应的受监测参数进行比较)。可针对另外的质量控制浓度水平执行相同的程序。在一些实例中，可使用两个或更多个LC流中的不同LC流来针对不同质量控制浓度水平确定所述两个或更多个流中的另一LC流中的偏差。

例如，针对第一质量控制浓度水平，可使用第一LC流中的一个或多个受监测参数来确定第二LC流中对应的一个或多个受监测参数是否显示出本公开中讨论的预期行为。此外，针对第二质量控制浓度水平，可使用第三LC流中的一个或多个受监测参数来确定第二LC流中对应的一个或多个受监测参数是否显示出本公开中讨论的预期行为。此程序可扩展用于额外的质量控制水平。

另外地或另选地，可基于每项测定或每种目的分析物(例如，对于特定分析仪的多项或所有测定或是多种或所有目的分析物)执行本公开的技术。

在这种情况下，第一LC流可以是更晚针对特定目的分析物或测定进行了质量控制轮次的LC流。在其他实例中，可以以不同方式选择第一流(例如，更晚接受了维护操作的流)。可在第一LC流和第二LC流中监测根据本公开的一个或多个参数。可以监测第二流中的一个或多个参数是否偏离基于第一LC流中的受监测的一个或多个参数所确定的预期行为(例如，通过将第二流中的受监测参数与第一流中对应的受监测参数进行比较)。可针对另外的测定或目的分析物执行相同的程序。在一些实例中，可使用两个或更多个LC流中的不同LC流来针对不同测定或目的分析物确定所述两个或更多个流中的另一LC流中的偏差。

例如，针对第一测定或目的分析物，可使用第一LC流中的一个或多个受监测参数来确定第二LC流中对应的一个或多个受监测参数是否显示出本公开中讨论的预期行为。此外，针对第二测定或目的分析物，可使用第三LC流中的一个或多个受监测参数来确定第二LC流中对应的一个或多个受监测参数是否显示出本公开中讨论的预期行为。此程序可扩展用于其他测定或目的分析物。

前文部分已经(主要)描述了用于使用两个LC流中的受监测参数的技术。这些技术可延伸用于两个以上的LC流。举例而言，基于第一LC流的受监测参数而设定的目标范围可用于检查第二和第三LC流的受监测参数。在另一实例中，可以比较或关联三个或更多个LC流的受监测参数。例如，作为确定步骤的部分，可计算不同对的LC柱的成对相关性。

回到图2，根据检查步骤的结果，可针对第一和/或第二LC流触发响应，如上所述。

无论使用两个LC流中的受监测参数的具体技术如何，通过使用本文描述的技术，可以减少具有多个LC流的分析仪的质量控制轮次数量。

实例性监测参数

存在多个可与根据本公开的相应样品的目的分析物的分析物浓度无关的参数。随后将讨论可用于本公开的技术的几个实例性参数。

一般而言，基于峰宽参数、峰形参数(例如，MS峰的不对称性或拖尾)或保留时间中的一个或多个来确定一个或多个受监测参数。

另外地或另选地，基于测量峰的峰高参数或峰面积参数中的一个或多个来确定一个或多个受监测参数。

在又一些实例中，基于尖峰开始时间参数或尖峰结束时间参数中的至少一个来确定一个或多个受监测参数。

例如，高度参数可以是尖峰的峰高，或尖峰处的信号强度。

例如，峰宽参数可以是在峰高的预定部分处的尖峰的峰宽(例如，在3％-7％峰高处，例如在5％峰高处，或在8％至12％峰高处，例如在10％峰高处，或在45％-55％峰高处，例如50％峰高，或者在70％至80％峰高处，例如在75％峰高处)。

在其他实例中，峰形参数可以是表示尖峰的不对称性或拖尾的参数，例如，该尖峰的偏态或过余参数。

在一些实例中，尖峰开始参数可以是特定特征在尖峰上升边缘处的保留时间。举例而言，尖峰开始参数可以是在尖峰上升边缘处峰高的介于0％和10％之间(例如，5％)的信号电平处的保留时间。

在一些实例中，尖峰结束参数可以是特定特征在尖峰下降边缘处的保留时间。举例而言，尖峰结束参数可以是在尖峰下降边缘处峰高的介于0％和10％之间(例如，5％)的信号电平处的保留时间。

以预定精度(例如，精确到小数点后两位或三位)来确定保留时间(例如，测量数据中特定特征的保留时间)，从而可以此为基础来确定保留时间参数。

在又一些实例中，基于测量背景参数和测量噪声参数中的一个或多个来确定一个或多个受监测参数。举例而言，该参数可以是信号，如总噪声参数、信噪比参数、背景幅度参数或背景变化参数。在又一些实例中，该参数可以指示分析仪的电离源的喷射噪声。

在又一些实例中，基于基线参数来确定一个或多个受监测参数。例如，基线参数可以是基线的斜率，或基于低于或高于基线的测量值来确定。

在又一些实例中，所述一个或多个受监测参数可包括尖峰的峰值积分过程的残差。

在又一些实例中，所述一个或多个受监测参数可包括时间分辨测量信号(例如，测量点的时间序列)。

可分别处理上述参数中的两个或更多个参数，以确定受监测参数是否显示出预期行为(例如，可以分别处理峰宽参数和保留时间参数)。

在前文部分中，已经讨论了可与相应样品的分析物浓度无关的不同参数，这些参数可以用作根据本公开的监测参数。这些参数可直接用于本公开的技术。在其他实例中，可将上述参数中的两个或更多个参数组合成一些实例中的组合参数(或元参数)。

然后可如本公开中所述处理此类组合参数或元参数。

举例而言，可基于不同峰高处尖峰峰宽的比值来确定该参数。在其他实例中，可基于MS测量峰的峰宽和峰高的比值来确定一个或多个受监测参数。在又一些实例中，可基于不同保留时间的比值来确定一个或多个受监测参数。在又一些实例中，可基于不同峰宽、峰面积或峰高参数的比值来确定一个或多个受监测参数。

在一些实例中还可以使用除比值以外的其他(例如，更复杂的)组合参数。

可以从由分析仪执行的不同测量中得出上述参数。

在一些实例中，组合参数可与相应样品的分析物浓度无关，而用于计算组合参数的参数中的一个或多个与相应样品的分析物浓度有关。举例而言，在一些实例中，当分析物浓度变化时，两个参数以类似的方式变化。那么，合适的组合元参数可与相应样品的分析物浓度无关(例如，两个参数的比值或差值)。

一般而言，可以针对目的分析物或内标物来确定上述参数中的每一个参数。

例如，受监测参数可以是内标物的峰宽参数或峰高参数，或者是内标物测量时的背景高度。监测内标物(或以已知量存在于样品中的另一种物质)的参数可以确保测量参数与相应样品中目的分析物的分析物浓度无关。一般而言，选择内标物是为了表现这种特性。

然而，应该注意，不是每项测量的上述参数中的每一个参数都具备与相应样品的目的分析物浓度无关的特性。例如，分析物的MS峰的峰高可能不具有这种特性。在其他实例中，如果涉及泛在峰的高度，则其可能具有该特性。术语“泛在峰”(ubiquitous peak)是指在LC-MS系统中遇到的(常见)背景污染离子。实例包括但不限于聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸酯、有机溶剂簇、溶剂改性剂、脂肪酸、金属离子、洗涤剂如Triton、Tween和硅氧烷。特别地，金属离子与不同数量的底物形成加合物，以给出特征性ESI+/-离子。

另外地或另选地，可针对用于相应MS测量中的定量因子(quantifier)和定性因子(qualifier)来确定上述参数中的每一个参数。例如，受监测参数可以是定量因子的峰宽参数或峰高参数，或者是定性因子测量时的背景高度。这些参数可以再次用于目的分析物或内标物的定性因子，以及目的分析物和内标物的定量因子。

如上所讨论的，在一些实例中，可以将多个参数组合并进一步处理。然而，在其他实例中(或在与组合参数的组合中)，所述进一步处理以及特别是确定一个或多个受监测参数是否显示出预期行为的步骤可包括并行处理多个上述讨论的参数(例如，使用统计技术来分析趋势或纵向发展，或比较不同LC流的参数)。在这些实例中，如果受监测参数中的一个、两个或超过两个参数未显示出预期行为，则可以触发响应。

在一些实例中，可以通过使用不同的数值技术或机器学习技术来处理受监测参数，以确定该受监测参数是否显示出预期行为。例如，分析仪可使用基于模型或无模型的方法来确定受监测参数是否显示出预期行为。

在一些实例中，可使用不同的参数来监测LC流的不同部件。举例而言，峰宽参数、峰形参数(例如，MS峰的不对称性或拖尾)或保留时间可用于监测LC流的LC柱的行为。

包括比较单个LC流的实例性技术

在前一部分中，已经讨论了相关技术，其中已经比较了(至少)两个不同LC流，以确定一个或多个受监测参数是否显示出预期行为。在其他实例中，确定一个或多个受监测参数是否显示出预期行为包括使用同一LC流中的一个或多个较早测量值作为在所述确定步骤中使用的所述相应的受监测的一个或多个参数。

图3是示出根据本公开的包括单个LC流的实例性监测技术的流程图。

该方法包括对特定LC流(“LC流N”)执行质量控制轮次301。

然后，在相应LC流中的质量控制轮次中或紧接其后，可选地在相应LC流中的质量控制轮次之后1小时以内(例如，在相应LC流中的质量控制轮次之后15分钟以内)，可基于同一LC流中的一个或多个测量值来确定参数的目标(例如，如上所述)。

该方法继续连续地监测303与相应样品的分析物的目的分析物浓度无关的一个或多个参数。

如上所述，可以确定305受监测的一个或多个参数是否表现出预期行为(例如，不偏离之前定义的目标)。

根据确定步骤的结果，可以触发响应307、309。

在图3的实例中，所述响应包括如果确定步骤的结果是一个或多个受监测参数显示出预期行为(例如，不偏离目标)，则延长309特定LC流中两个连续质量控制轮次之间的时间段。举例而言，对于质量控制程序中使用的每项测定和每个浓度水平，针对每个流执行质量控制轮次的频率可以低于每天一次。

另外地，如果确定步骤的结果是一个或多个受监测参数未显示出预期行为(例如，偏离目标)，则所述响应包括排程QC轮次307。

图3中的技术使用同一LC流中的较早测量值作为较晚测量值的参考点(而不是如结合图2所讨论的不同LC流中的测量值)。这里的基本原理是，在相应LC流中的质量控制轮次中或紧接其后的测量值可以用作较晚测量值的参考。

图3的技术涉及使用同一LC流中的较早测量值作为所述流中较晚测量值的参考点，其可并行用于任何分析仪的多个(例如，所有)LC流。

然而，无论这些差异如何，结合交叉检查两个或更多个LC流所述的技术也可应用于对照单个LC流的较早测量值检查同一LC流中的较晚测量值的情况(除非特定技术是专门用于交叉检查两个或更多个LC流)。

在一些实例中，检查同一LC流中的受监测参数的技术可以与跨两个或更多个LC流中的交叉检查参数相组合。

可以针对分析仪的多项测定的每项测定(例如，每种目的分析物)执行本公开的技术。

分析仪的细节

本公开还涉及一种组合液相色谱装置(LC)和质谱仪(MS)的分析仪，该分析仪包括连接至单个质谱仪(MS)的至少两个液相色谱(LC)流，该分析仪配置为执行本公开的技术的步骤。

例如，一个或多个LC流可包括一个或多个高性能(HP)LC流、一个或多个超高性能(UHP)LC流、一个或多个微LC流，或者HP LC流、UHPLC流或微LC流的组合。

在一些实例中，分析仪包括三个或更多个LC流，可选的是三个LC流。

随后将结合图4讨论根据本公开的包括质谱仪和多个LC流的实例性分析仪系统。不同的模块在图4中示为一个分析仪100的一部分。然而，本公开的分析仪也可以只包括图4中描绘的不同模块的子集。

分析仪100包括样品制备站50，用于自动预处理和制备包含目的分析物的样品10。样品制备站50可包括磁珠处理单元51，用于以携带分析物和/或基质选择性基团的磁珠来处理样品。

特别地，磁珠处理单元可包括至少一个磁力或电磁工作站，用于容纳至少一个反应容器，并用于操作添加至包含在其中的一个或多个样品的磁珠。磁珠处理单元51还可以包括混合机构，用于混合流体和/或重新悬浮反应容器中的磁珠，例如通过摇动或搅拌反应容器，例如通过偏心旋转机构。

另外，珠粒处理单元51可以是流通系统，其中磁珠被捕获在流或毛细管流通装置中。根据这一实例，可以通过在流通流中反复磁力捕获和释放珠粒来完成分析物的捕获、洗涤和释放。

术语“珠粒”不一定是指球形，而是指平均尺寸在纳米或微米范围内并具有任何可能形状的微粒。珠粒可以是超磁珠或顺磁珠，特别是包含Fe3+芯的珠粒。

也可以使用非磁性珠粒。在这种情况下，可以基于过滤来进行捕获和释放。样品制备站50可进一步包括一个或多个移液装置或流体输送装置，用于向反应容器中添加/从中移除流体，诸如样品、试剂、洗涤流体、悬浮流体。

样品制备站可进一步包括反应容器运送机构(图4中未示出)。

替代地或除了磁珠处理之外，还可以使用其他富集技术，例如，蛋白质沉淀后离心、基于管柱的固相萃取、基于移液吸头的固相萃取、液体萃取、基于亲和力的萃取(免疫吸附、分子印记、适配体等)。

分析仪100进一步包括液相色谱(LC)装置60，所述LC装置包括多个LC流C1-n、C′1-n。

液相色谱(LC)装置60可以是分析仪器或分析仪器中的模块或单元，其设计用于使制备的样品进行色谱分离，例如为了将目的分析物与基质成分分离，例如在样品制备后剩余的基质成分或其他仍可能干扰随后检测例如质谱检测的潜在干扰物质，和/或为了将目的分析物相互分离，以便对其进行单独检测。在一些实例中，LC装置60可以是中间分析仪器或分析仪器中的模块或单元，其设计用于制备用于质谱分析的样品和/或将制备的样品转移至质谱仪。

根据本公开，LC装置60包括多个并联布置并连接至单个MS装置的LC流。

根据本公开的某些实例，LC装置60包括至少一个循环时间较短的较快LC流和至少一个循环时间较长的较慢LC流。然而，LC装置60可以另选地包括至少两个较快LC流而没有较慢LC流，或者至少两个较慢LC流而没有较快LC流。“循环时间”是指从样品输入(注射)至LC流中，直到同一LC流准备就绪可以接受另一次样品输入所需的时间。换言之，循环时间是指在预定条件下，同一LC流中连续两次样品输入之间经过的最短时间，可以用秒来衡量。循环时间包括注射时间、洗脱上一种目的分析物之前的分离时间，以及为新注射准备色谱柱的再平衡时间。

参照LC流的术语“较快”和“较慢”只是用于同一LC装置60中不同LC流之间相互比较的相对术语。特别地，这些术语与循环时间的持续时间有关，而不一定与LC流的解析能力有关。

通常，LC装置60进一步包括足够数量的泵，例如在需要使用洗脱梯度的条件下的二元泵，以及若干开关阀。

另外地，由于LC装置60包括多个LC流，因此有利的是，来自不同LC流的LC洗脱物以交错方式输出，而不是同时输出，以便可以例如由一个共同的检测器依次检测LC洗脱物输出，以及在采用多路复用方法之后更好地相互区分。

术语“LC洗脱物”在本文中用于指示包含至少一种目的分析物的洗脱物的一部分。

在常规实践中，根据传入样品的数量和类型以及相应的分析次序，可能需要一个LC流而不是另一个LC流，例如，需要一个较慢LC流而不是较快LC流，或者反之亦然，需要一个LC流中的一种类型的柱而不是另一个LC流中的另一种类型的柱。因此，有可能一些LC流的使用比其他LC流的使用更频繁。

还可以基于LC流的数量和类型，例如分别基于较快和较慢LC流的数量和类型，实现不同程度的灵活性。

在图4的实例中，C1-n是循环时间较短的较快LC流，而C′1-n是(例如，循环时间较长)的较慢LC流，并且其中n可以是等于或大于1的任何整数。

因此，LC装置60可包括至少一个循环时间较短的较快LC流CI和至少一个循环时间较长的较慢LC流C1。然而，LC装置60可仅包括多个较快LC流C1-n，其中n至少为2，或者仅包括多个较慢LC流C′1-n，其中n至少为2。在这个实例中，LC装置60包括两个循环时间较短的较快LC流C1-n，其中n＝2，以及四个循环时间较长的较慢LC流C′1-n，其中n＝4，其中相应的较短和较长循环时间的相对长度由图4中分别代表LC流C1-n和C′1-n的不同长度的条形示意性地表示(不按比例)。较短循环时间可以例如在10秒至1分钟之间(例如36秒)，这个时间可以定义一个参考时间段。较长循环时间可以是参考时间段的n倍。

另外，通过选择LC柱和相应地设置色谱条件，用于洗脱目的分析物的较慢LC流的洗脱时间窗口可以设置为与参考时间段一样长或短于参考时间段。

较快LC流C1-n可以是快速捕集和洗脱在线液相色谱流，其中一个包括例如反相柱，另一个包括例如HILIC柱。较慢LC流C′1-n可以是超高效液相色谱(UHPLC)流，其分别包括例如两个反相柱和两个HILIC柱。

较慢LC流彼此之间可以是相同的，也可以是不同的，例如一个包括HILIC柱，一个包括反相(RP)柱或五氟苯基(PFP)柱，其中条件的选择使得不同柱的循环时间可以分别相同。较快的LC流彼此之间可以分别是相同的，也可以是不同的，例如，一个包括HILIC柱，一个包括反相(RP)柱或五氟苯基(PFP)柱，其中条件的选择使得不同柱的循环时间可以分别相同。

根据一实例，至少一个较快LC流是毛细管流动注射分析(FIA)流或快速捕集和洗脱在线液相色谱流，而至少一个较慢LC流是超高效液相色谱(UHPLC)流。特别地，视目的分析物而定，可将每个制备的样品输入至较快LC流中，或输入至较慢LC流中。例如，如果样品只需要分析物纯化和浓缩，由于可以在随后的质谱分析和/或其他分离技术中得到足够的分离，因此将样品输入至较快LC流中，例如FIA或快速捕集和洗脱在线液相色谱流。在这种情况下，选择固定相以便保留目的分析物，而任何盐类、缓冲剂、洗涤剂和其他基质成分都不会被保留并会被洗去。在此过程之后，通常是用不同的流动相或溶剂梯度洗脱分析物，例如，在反向冲洗模式下。视分析物而定，在某些情况下可能会分离一些分析物。另一方面，如果分析物具有相同的质量(同重元素)和/或在多反应监测(MRM)中子离子光谱重叠，当涉及到质谱时，更广泛的色谱分离可能是可取的。在这种情况下，将样品输入至较慢LC流中，例如UHPLC流。

分析仪100进一步包括样品制备/LC接口70，用于将制备的样品输入至LC流C1-n、C′1-n中的任何一个中。

样品制备/LC接口可以是样品制备站与LC装置60之间的模块，或是集成在样品制备站中或LC装置60中的单元，或是在样品制备站与LC装置60之间的共用部件。

样品制备/LC接口可包括容器处理单元或制备样品接收单元，具有保持功能、夹持功能、转移功能中的任意一种或多种。在一些实例中，制备样品接收单元是可重复使用的凹槽，在将制备的样品输入至LC流中之前，根据制备样品输出序列将制备样品一个接一个地接收到该凹槽中，其中可在连续的样品之间洗涤该凹槽。

样品制备/LC接口可包括液体处理单元，以将制备的样品输入至LC流中的任何一个中。液体处理单元可包括以下中的任何一者或多者：移液装置、泵、自动进样器、流动注射装置、一个或多个开关阀，特别是用于在LC流之间切换的至少一个开关阀。特别地，容器处理单元和液体处理单元可设计成使任何制备的样品可随机进入任何可用的LC流。

至少对某些样品而言，分析物富集技术和基质耗竭技术的组合可能具有的优点是：扩大可从样品中提取的不同分析物的数量、避免不必要的稀释，以及更有效地去除基质。

分析仪100进一步包括配置为控制分析仪的控制器80。

控制器80可配置为执行本公开的监测技术的步骤。控制器80可以是运行计算机可读程序的可编程逻辑控制器，该计算机可读程序设置有执行操作的指令。控制器80可位于分析仪100的本地环境中，也可以是位于远程位置的远程控制器(或两者的混合)。

特别地，控制器可执行以下步骤：连续地监测至少两个LC流的每一个中的参数；确定受监测参数是否显示出预期行为；以及在检测到受监测参数偏离本文所述的预期行为时触发响应。

另外地，控制器可编程为将样品10分配至预先定义的样品制备工作流，每个工作流包括预先定义的样品制备步骤序列且需要预先定义的完成时间(视目的分析物而定)。

此外，控制器80可配置为根据操作计划执行操作，特别是与样品制备和LC流输入相关联。

特别地，控制器80可与排程器协作，以便考虑接收到的分析命令和与执行分析命令相关联的若干排定的过程操作，以决定何时必须制备哪个样品，以及对于每个样品何时必须执行哪个制备步骤。由于不同类型的样品和/或相同或不同类型的样品中包含的不同目的分析物可能需要不同的制备条件，例如，不同的试剂或不同数量的试剂、不同的体积、不同的培养时间、不同的洗涤条件等…制备不同的样品可能需要不同的样品制备工作流。因此，控制器80编程为将样品分配至预先定义的样品制备工作流，每个工作流程包含预先定义的样品制备步骤序列，包括例如不同的步骤和/或不同数量的步骤，并且需要预先定义的完成时间，例如从几分钟到若干分钟。

因此，控制器80可针对不同的样品以并行或交错的方式排程样品制备。通过以逻辑方式实现此安排，控制器80排程样品制备站的功能资源的使用以提高效率，同时避免冲突，并通过以可将制备的样品输入至LC装置60中的速度来进行样品制备，从而最大限度地提高处理量。这意味着，不同于提前制备一批样品(当然这也是可行的)，控制器可以指示样品制备站根据需要或根据LC装置60的处理能力，特别根据相应LC流的处理能力来制备样品，同时考虑到传入的命令(例如优先级命令)、制备时间、所需的功能资源使用，特别是在样品制备完成时，该样品所预定的LC流的可用性。

在图4的实例中，控制器80进一步编程为根据目的分析物为每个制备的样品分配(预先保留)LC流C1-n、C′1-n，并规划用于输入制备的样品的LC流输入序列I1-n，该序列允许来自不同LC流C1-n、C′1-n的目的分析物基于预期的洗脱时间以非重叠的LC洗脱物输出序列E1-n洗脱。控制器80进一步编程为设置和启动样品制备起始序列S1-n，该序列产生与LC流输入序列I1-n相匹配的制备样品输出序列P1-n。

在图4中，样品制备起始序列S1-n的每个样品、制备样品输出序列P1-n和LC流输入序列I1-n的每个制备样品、LC洗脱物输出序列E1-n的每种LC洗脱物均以由非重叠的相邻段组成的序列的段来表示，每个段示意性地代表一个参考时间段。因此，每个序列均是参考时间段或时间单位的序列，其长度可以是固定的，并且在不同序列中保持不变。特别地，可将较快LC流的较短循环时间作为参考时间段(例如36秒)。

样品制备起始序列S1-n中新样品的制备可以以每个参考时间段一个样品的频率(即在此实例中为每36秒)开始，或以由一个或多个参考时间段分隔的间隔开始，所述间隔在序列中由空段表示，在其中不开始任何样品制备。另外，制备样品输出序列P1-n中样品的制备可以以每个参考时间段一个制备的样品的频率完成，或以由一个或多个参考时间段分隔的间隔完成，所述间隔在序列中由空段表示，在其中未完成任何样品制备。另外，可以根据LC流输入序列11-n，以每个参考时间段一次LC流输入的频率或以由一个或多个参考时间段分隔的间隔，将制备的样品输入至相应的分配LC流，所述间隔在序列中由空段表示，在其中不发生任何LC流输入。

另外，LC洗脱物输出序列E1-n中的LC洗脱物可以以每个参考时间段一种LC洗脱物的频率输出，或以由一个或多个参考时间段分隔的间隔输出，所述间隔由序列中的空段表示，在其中不输出任何LC洗脱物。

临床诊断系统100进一步包括质谱仪(MS)90和用于将LC装置60连接至质谱仪90的LC/MS接口91。

根据一实例，LC/MS接口包括电离源，用于产生带电分析物分子(分子离子)并将带电分析物分子转移至气相中。根据某些实例，电离源是电喷雾电离(ESI)源或加热电喷雾电离(HESI)源或大气压化学电离(APCI)源或大气压光电离(APPI)或大气压激光电离(APLI)源。然而，LC/MS接口可包括双电离源，例如ESI和APCI源两者或模块化可交换电离源。这种电离源是本技术领域已知的，在此不作进一步阐明。

为了优化电离条件，可以优选直接于离子源之前加入补加流量来调整溶剂成分，以调整pH值、盐类、缓冲剂或有机物含量。

在一个实例中，所有LC流可交替连接至电离源，并且控制器根据LC洗脱物输出序列控制阀门切换。

在一个实例中，质谱仪是快速扫描质谱仪。举例而言，质谱仪可以是串联质谱仪，其能够选择母体分子离子，通过碰撞诱导的碎片化生成碎片，并根据其质荷(m/z)比分离碎片或子离子。该质谱仪可以是本技术领域中已知的三重四极质谱仪。

根据一实例，LC/MS接口进一步包括电离源与质谱仪之间的离子迁移模块。根据一实例，离子迁移模块是高场不对称波形离子迁移谱(FAIMS)模块，如本技术领域中也已知的，并且可以在毫秒内实现气相中分子离子的分离，包括同质量离子。质谱法之前的离子迁移气相分离可以补偿不充分的色谱分离，例如由于同质异位素干扰，特别是对于来自至少一个较快LC流的LC洗脱物。此外，用于质谱仪的离子迁移接口可以通过防止背景离子和其他非特异性离子进入质谱仪来减少总体背景信号。根据一实例，控制器进一步编程为设置电离源输入序列。术语“电离源输入序列”是指将LC洗脱物输入至电离源中的次序。通常，电离源输入序列对应于LC洗脱物输出序列。然而，通过使用例如旁路流或不同长度的流或改变流速，也可以改变电离源输入序列。这使得控制器在规划LC流输入序列时具有更大的灵活性。

在一些实例中，可以以每个参考时间段一种LC洗脱物的频率或以由一个或多个参考时间段分隔的间隔将LC洗脱物输出序列中的LC洗脱物输入至电离源中。这意味着，在有电离源输入的参考时间段中，在由一系列参考时间段构成的同一时间线中，可以有未将LC洗脱物输入至电离源中的空参考时间段。可以对控制器80进行编程，以通过考虑LC流输入序列和LC洗脱物输出序列以及通过相应地控制阀切换，确保每个参考时间段只有一种LC洗脱物输入至电离源中。

在图4的实例中，LC/MS接口91包括电离源92和在电离源92与质谱仪95之间的离子迁移模块95。离子迁移模块95是高场不对称波形离子迁移谱(FAIMS)模块。质谱仪90是串联质谱仪，并且特别地是三重四极质谱仪，能够进行多反应监测(MRM)。

LC流C1-n、C′1-n可交替连接至LC/MS接口91，并且控制器80根据LC洗脱物输出序列E1-n控制阀切换61，以便每次向电离源92中输入一种LC洗脱物。特别地，根据LC洗脱物输出序列E1-n，以每个参考时间段一种LC洗脱物的频率或以由一个或多个参考时间段分隔的间隔，将LC洗脱物输出序列E1-n中的LC洗脱物输入至电离源92中。电离源92是双电离源，包括ESI源93和APCI源94，其中视LC洗脱物输出序列E1-n中的LC洗脱物以及其内含有的目的分析物而定，控制器80可选择两个电离源93、94中最合适的一个。当设置样品制备起始序列S1-n时，控制器80也可以根据电离源93、94将样品一起分组(在序列中彼此相邻放置)，以便防止在电离源93、94之间频繁切换。可以在一个或多个空参考时间段期间，例如规划电离源切换。

计算机实施方面

本公开还涉及包含指令的计算机可读介质，该指令在由分析仪的控制器执行时，提示分析仪执行本公开的监测技术的步骤。

这些计算机可读介质包括，例如，硬盘或闪存，但也包括非有形介质。例如，本公开涉及软件或软件模块，该软件或软件模块被下载至分析仪的控制器并且包含指令，该指令在由分析仪的控制器执行时，提示分析仪执行本公开的监测技术的步骤。

此外，本公开还涉及用于分析仪的控制信号，该控制信号控制分析仪执行本公开的监测技术。

其他方面

本公开的监测技术的一些方面已经在前文部分中进行了讨论。此外，也可以根据以下方面进行本公开的监测：

1.一种用于监测包括具有至少两个液相色谱(LC)流的液相色谱装置(LC)的分析仪的方法，所述方法包括：

连续地监测所述至少两个LC流的每一个中的样品的测量数据中的一个或多个参数，

所述一个或多个参数与相应样品的分析物浓度无关；

确定一个或多个受监测参数是否显示出预期行为；以及

在检测到所述一个或多个受监测参数偏离所述预期行为时触发响应。

2.根据方面1所述的方法，其中基于所述至少两个LC流的第一LC流中受监测的一个或多个参数来确定所述至少两个LC流的第二LC流的所述预期行为。

3.根据方面1或方面2所述的方法，其中基于评估所述至少两个LC流的至少所述第二LC流和第一LC流中的所述一个或多个受监测参数来确定所述至少两个LC流的第二LC流中所述一个或多个受监测参数的偏差。

4.根据方面1至3中任一项所述的方法，其中所述确定一个或多个受监测参数是否显示出预期行为包括：确定所述一个或多个参数落入相应的受监测的一个或多个参数的一个目标范围或多个目标范围内，或落入从两个或更多个受监测参数计算得出的合成值的目标范围内。

5.根据方面4所述的方法，其中基于与第二LC流不同的第一LC流中的一个或多个测量值来确定所述一个目标范围或多个目标范围，所述第一LC流的受监测的一个或多个参数被用于确定步骤中。

6.根据方面2、方面3或方面4所述的方法，其中所述第一LC流是比所述第二LC流更晚进行了质量控制轮次的LC流。

7.根据方面2、方面3或方面4所述的方法，其中所述第一LC流是其中的一个或多个部件，可选地为LC柱，比所述第二LC流的相应一个或多个部件更晚受到更换或接受维护操作的LC流。

8.根据方面2至7中任一项所述的方法，其进一步包括：

在受监测的所述一个或多个参数不偏离所述一个目标范围或多个目标范围时，假设所述第二LC流是正确操作的。

9.根据方面2至8中任一项所述的方法，其中所述第一和第二LC流包括不同LC柱、不同泵或不同阀中的一者或多者。

10.根据前述方面中任一项所述的方法，其进一步包括：

如果所述确定步骤的结果是所述一个或多个受监测参数确实显示出所述预期行为，则延长特定LC流中两个连续质量控制轮次之间的时间段。

11.根据方面1至10中任一项所述的方法，其中所述响应包括排程或触发相应LC流上的质量控制轮次，所述相应LC流的一个或多个受监测参数偏离所述预期行为。

12.根据方面2至11中任一项所述的方法，其中所述响应包括基于确定所述第二LC流中的一个或多个受监测参数偏离了基于所述第一LC流中受监测的一个或多个参数所确定的所述预期行为而排程或触发所述至少两个LC流的所述第二LC流中的质量控制轮次。

13.根据方面1至12中任一项所述的方法，其中所述响应包括排程或触发所述相应LC流上的维护操作。

14.根据方面2至13中任一项所述的方法，其中所述响应包括基于确定所述第二LC流中的一个或多个受监测参数偏离了基于所述第一LC流中受监测的一个或多个参数所确定的所述预期行为而排程或触发所述至少两个LC流的所述第二LC流的维护操作。

15.根据前述方面1至14中任一项所述的方法，其中所述响应包括提供错误消息。

16.根据方面1至15中任一项所述的方法，其中对具有未知组成的样品进行所述连续地监测。

17.根据方面16所述的方法，其中所述具有未知组成的样品包括由所述分析仪分析的患者样品。

18.根据前述方面1至17中任一项所述的方法，其中对大多数样品进行所述连续地监测，可选地是由所述分析仪处理的每一个样品。

19.根据方面4所述的方法，其中可在所述分析仪的操作过程中动态更新所述一个目标范围或多个目标范围。

20.根据前述方面1至19中任一项所述的方法，其中基于从所述分析仪中处理过的先前样品中获得的一个或多个测量值来定义所述预期行为。

21.根据前述方面1至20中任一项所述的方法，其中所述预期行为是所述分析仪的所述一个或多个受监测参数与附加的受监测参数之间的特定相关性。

22.根据前述方面1至21中任一项所述的方法，其中基于所述一个或多个受监测参数的趋势来确定所述预期行为。

23.根据方面1至22中任一项所述的方法，其中偏离所述预期行为包括与所述一个或多个受监测参数的一个或多个先前值偏离超过阈值距离。

24.根据方面1至23中任一项所述的方法，其中基于同一LC流中的一个或多个较早测量值作为在所述确定步骤中使用的所述相应的受监测的一个或多个参数来确定所述预期行为。

25.根据方面24中任一项所述的方法，其中在所述相应LC流中的质量控制轮次中或紧接其后，可选地在所述相应LC流中的质量控制轮次之后1小时以内，基于同一LC流中的一个或多个测量值来确定所述预期行为。

26.根据方面1至25中任一项所述的方法，其中基于测量峰的峰宽参数、峰形参数、峰高参数或峰面积参数中的一个或多个来确定所述一个或多个受监测参数。

27.根据方面1至26中任一项所述的方法，其中基于保留时间、尖峰开始时间参数或尖峰结束时间参数中的至少一个来确定所述一个或多个受监测参数。

28.根据方面1至27中任一项所述的方法，其中基于MS峰在不同峰高处的峰宽的比值来确定所述一个或多个受监测参数。

29.根据方面1至28中任一项所述的方法，其中基于MS测量峰的峰宽和峰高的比值来确定所述一个或多个受监测参数。

30.根据方面1至29中任一项所述的方法，其中基于测量背景参数和测量噪声参数中的一个或多个来确定所述一个或多个受监测参数。

31.根据方面1至30中任一项所述的方法，其中基于基线的斜率来确定所述一个或多个受监测参数。

32.根据方面1至31中任一项所述的方法，其中基于所述样品中的目的分析物或所述目的分析物的内标物的定量因子峰或定性因子峰来确定所述一个或多个受监测参数。

33.根据方面1至32中任一项所述的方法，其中所述一个或多个LC流包括一个或多个高性能(HP)LC流、一个或多个超高性能(UHP)LC流、一个或多个微LC流，或者HP LC流、UHPLC流或微LC流的组合。

34.根据前述方面1至33中任一项所述的方法，其中所述LC装置包括三个或更多个LC流，可选的是三个LC流。

35.根据方面1至34中任一项所述的方法，其中所述LC装置耦接至质谱仪(MS)。

36.根据前述方面1至35中任一项所述的方法，其中对于质量控制程序中使用的每项测定和每个浓度水平，针对每个LC流执行质量控制轮次的频率低于每天一次。

37.根据方面1至36中任一项所述的方法，其中确定所述一个或多个受监测参数是否显示出预期行为包括比较所述两个或更多个LC流的不同流中的一个或多个参数。

38.根据前述方面中任一项所述的方法，其包括：

针对所述两个或更多个LC流的两个或更多个质量控制浓度水平中的每一个，确定所述一个或多个受监测参数是否显示出预期行为。

39.根据方面38所述的方法，其中针对每个质量控制浓度水平，基于所述至少两个LC流的另一LC流中受监测的一个或多个参数来确定所述至少两个LC流的第二LC流的所述预期行为。

40.根据前述方面中任一项所述的方法，其包括：

针对所述两个或更多个LC流的两项或更多项测定或两种或更多种目的分析物，确定所述一个或多个受监测参数是否显示出预期行为。

41.根据方面40所述的方法，其中针对每项测定或每种目的分析物，基于所述至少两个LC流的另一LC流中受监测的一个或多个参数来确定所述至少两个LC流的第二LC流的所述预期行为。

42.一种组合液相色谱装置(LC)和质谱仪(MS)的分析仪，所述分析仪包括连接至单个质谱仪(MS)的至少两个液相色谱(LC)流，所述分析仪配置为执行方面1至41中任一项所述的方法的步骤。

43.一种包含存储在其上的指令的计算机可读介质，所述指令在由分析仪的处理器执行时提示所述分析仪执行方面1至41中任一项所述的方法的步骤。